Rere-KO 基因敲除小鼠

RERE基因编码一种核受体共调节因子，通过其与转录机器的相互作用来调节基因表达。RERE蛋白含有精氨酸-谷氨酸二肽重复序列，这些序列在其功能中起重要作用。RERE基因的突变或缺失与多种神经发育障碍有关，包括神经发育障碍伴或不伴脑、眼或心脏异常（NEDBEH）。NEDBEH的特征包括发育迟缓、智力障碍和自闭症谱系障碍，有时还伴有眼、心脏和肾脏的结构异常。RERE基因的突变导致NEDBEH的病例中，大多数突变影响Atrophin-1结构域中的组氨酸丰富区域。此外，已经发现一个在该区域发生的重复的2个氨基酸重复，与CHARGE综合征样表型的发育有关[1]。

RERE基因的突变与多种神经发育障碍有关，包括神经发育障碍伴或不伴脑、眼或心脏异常（NEDBEH）。NEDBEH的特征包括发育迟缓、智力障碍和自闭症谱系障碍，有时还伴有眼、心脏和肾脏的结构异常。研究发现，影响RERE的突变导致一个谱系的临床表型，包括发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系障碍、视力异常、肌肉骨骼异常、面部特征异常、先天性心脏缺陷和肾脏异常。RERE基因的突变通常为新生突变，这意味着它们在受影响的个体中首次出现，并且没有从父母那里继承。此外，RERE基因的突变还与1p36缺失综合征有关，这是一种常见的染色体缺失综合征，导致发育迟缓、智力障碍、癫痫、视力问题、听力丧失、身材矮小、面部特征异常、脑异常、唇腭裂、先天性心脏缺陷、心肌病和肾脏异常[2,3]。

RERE基因的突变也与视网膜和视神经萎缩有关，这是由于视网膜细胞退化和视神经细胞层中视网膜神经节细胞的凋亡造成的。研究发现，RERE缺陷导致视网膜细胞和视神经萎缩，可能是由于视网膜细胞凋亡和视神经细胞层中视网膜神经节细胞数量的减少。这些发现表明，RERE对于控制发育视网膜中视网膜细胞的凋亡至关重要，并且RERE的缺乏导致视网膜萎缩和视神经萎缩[4]。

RERE基因的突变还与唇腭裂有关，这是由于颅神经嵴细胞中RERE功能的丧失造成的。研究发现，RERE在颅神经嵴细胞和它们的衍生物中表达，对于正常的腭发育至关重要。RERE缺陷导致颅神经嵴细胞的增殖减少和腭突起的延迟上升，从而导致腭裂。此外，RERE的缺乏还导致GATA4表达减少，GATA4是一种转录因子，对于正常的上皮-间质转化和间充质细胞增殖至关重要。这些发现表明，RERE在颅神经嵴细胞和它们的衍生物中表达，对于正常的腭发育至关重要，并且RERE的缺乏导致腭裂[5]。

RERE基因的突变还与室间隔缺损有关，这是由于心内膜中RERE功能的丧失造成的。研究发现，RERE在心内膜中与GATA4共定位，GATA4是一种转录因子，对于正常的上皮-间质转化和间充质细胞增殖至关重要。RERE缺陷导致心内膜中GATA4表达减少，从而影响上皮-间质转化和间充质细胞增殖。这些发现表明，RERE在心内膜中表达，对于正常的室间隔发育至关重要，并且RERE的缺乏导致室间隔缺损[6]。

RERE基因的突变还与开角型青光眼有关，这是一种常见的致盲原因。研究发现，RERE基因的突变与开角型青光眼的风险增加有关，并且RERE基因的突变在多个祖先群体中具有一致的效果。此外，RERE基因的突变还与开角型青光眼的多种基因相关，包括SVEP1、VCAM1、ZNF638、CLIC5、SLC2A12、YAP1、MXRA5和SMAD6。这些发现表明，RERE基因的突变与开角型青光眼的风险增加有关，并且RERE基因的突变在多个祖先群体中具有一致的效果[7]。

RERE基因的突变还与乳腺癌的恶性表型有关。研究发现，RERE-AS1是一种长非编码RNA，可以增强CDK4/6抑制剂Ribociclib的疗效，并通过MEK/ERK途径抑制乳腺癌细胞的恶性表型。此外，RERE-AS1在乳腺癌患者中的表达水平与肿瘤的大小和病理阶段相关。这些发现表明，RERE-AS1可以作为一种新的生物标志物，用于诊断、治疗和增强乳腺癌患者对Ribociclib的疗效[8]。

RERE基因的突变还与Notch信号通路有关。研究发现，RERE是Notch信号通路中Hes基因的正调节因子，在发育脊椎动物脊髓中发挥重要作用。RERE通过与CBF1和Notch内域（NICD）共免疫沉淀，并募集到由过表达的NICD1形成的核焦点，从而促进NICD蛋白的稳定性和Notch目标基因的表达。这些发现表明，RERE在Notch信号通路中发挥重要作用，并且RERE的缺乏可能导致发育缺陷[9]。

综上所述，RERE基因的突变与多种神经发育障碍有关，包括神经发育障碍伴或不伴脑、眼或心脏异常（NEDBEH）。RERE基因的突变还与视网膜和视神经萎缩、唇腭裂、室间隔缺损、开角型青光眼、乳腺癌的恶性表型和Notch信号通路有关。这些发现表明，RERE基因的突变可能导致多种生物学过程和疾病的异常，包括发育、细胞增殖、细胞凋亡和信号通路。RERE基因的研究有助于深入理解神经发育障碍和多种疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。