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Rnmt-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
RNA (guanine-7-) methyltransferase
基因别称
2610002P10Rik，Rg7mt1，mKIAA0398
染色体号
Chr 18 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_026440 | Ensembl: ENSMUST00000009679
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
RNA guanine-7 methyltransferase (RNMT) 是一种关键的酶，负责催化真核生物mRNA 5'帽结构中鸟苷的7位甲基化，形成m7G帽。m7G帽是mRNA的保守结构，对mRNA的稳定性、转运和翻译过程至关重要。RNMT在mRNA帽形成过程中发挥重要作用，影响基因表达和细胞功能。
RNMT与另一个蛋白质RAM（RNA-activating miniprotein）形成复合物，共同催化m7G帽的形成。RAM具有RNA结合结构域，可以增强RNMT与RNA的亲和力，提高m7G帽的生成效率。RNMT-RAM复合物在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、免疫应答和肿瘤发生。
在胚胎干细胞（ES）分化过程中，RNMT的表达受到调控。在神经分化过程中，RNMT的表达下调，而CMTR1（cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase 1）的表达上调。RNMT促进与多能性相关的基因产物的表达，而RNMT-RAM复合物的抑制是抑制这些RNA和蛋白质表达所必需的。CMTR1的主要RNA靶标编码组蛋白和核糖体蛋白（RPs）。CMTR1的上调对于维持组蛋白和RPs的表达以及DNA复制、RNA翻译和细胞增殖至关重要。因此，RNMT和CMTR1的协调调控对于ES细胞分化过程中的不同方面至关重要[1]。
在T细胞激活过程中，RNMT的表达上调，并协调mRNA、snoRNA和rRNA的产生，以驱动核糖体生物合成。RNMT的选择性调节可以影响mRNA的帽化和处理，并增加翻译能力。RNMT上调可以增强核糖体丰度，从而在T细胞激活过程中协调mRNA帽化和处理与增加的翻译能力[2]。
在细胞周期中，mRNA帽结构的形成受到细胞信号通路的调控。RNMT在G1早期被CDK1-细胞周期蛋白B1磷酸化，调节其活性和相互作用蛋白。RNMT Thr-77位点的磷酸化提供了一波mRNA帽甲基转移酶活性，有助于转录和mRNA帽形成的协调。RNMT Thr-77位点的磷酸化对于细胞增殖至关重要[3]。
RNA结合蛋白（RBPs）在骨关节炎（OA）的发病机制中发挥重要作用。基于RNA结合蛋白相关基因的诊断模型，RNMT和RBM24被发现与OA的诊断价值相关。RNA结合蛋白相关基因的诊断模型可以提供一种有潜力的临床工具，并可能揭示OA分子机制的切入点[4]。
在泛癌分析中，RNMT的表达与多种癌症的预后相关，包括肾嫌色细胞癌（KICH）、肝细胞癌（LIHC）等。RNMT的表达与免疫细胞表达呈正相关，并与其他免疫调节因子、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、错配修复（MMR）和DNA甲基转移酶（DNMT）相关。RNMT在肺鳞状细胞癌（LUSC）中表现出优异的预后和免疫学性能。RNMT的检测可能为未来的肿瘤免疫研究和治疗策略提供新的思路[5]。
RNMT-RAM复合物可以促进RNA Pol II依赖性转录。在细胞中，RNMT-RAM的抑制会降低RNA Pol II的占据、净mRNA合成和前mRNA水平。相反，RNMT-RAM的表达增加可以促进转录，而与帽甲基转移酶活性无关。RNMT-RAM与RNA Pol II因子和RNA沿着转录单位相互作用，刺激转录。这些发现表明，RNMT-RAM、RNA Pol II因子和RNA之间的多种相互作用可以促进转录[6]。
RNMT-RAM复合物协调mRNA处理与核糖体生产。RNMT-RAM的抑制会降低45S核糖体RNA（rRNA）前体的合成。RNMT-RAM对于c-Myc的表达是必需的，c-Myc是RNA pol I的主要调节因子，负责合成45S rRNA。持续表达c-Myc可以恢复rRNA的合成，这表明RNMT-RAM主要通过控制c-Myc的表达来控制rRNA的生产。RNMT-RAM被招募到核糖体DNA位点，这可能在某些情况下有助于rRNA的合成[7]。
在T细胞激活过程中，RAM（RNMT-Activating Mini protein）的表达上调，并稳定RNMT蛋白。RAM的缺失会导致T细胞中RNA帽形成和基因表达的严重缺陷。激活的T细胞增殖依赖于核糖体生产的增加；在Ram基因敲除的T细胞中，激活诱导的核糖体蛋白基因和snoRNA的表达显著降低。与Rnmt基因敲除相比，Ram基因敲除导致相似但较轻的表型，这支持RAM作为RNMT的辅助因子的作用[8]。
RAM/Fam103a1是哺乳动物帽甲基转移酶的必需成分，对于mRNA帽甲基化至关重要。RAM由N端RNMT激活域和C端RNA结合域组成。单独的RNMT和RAM对RNA的亲和力相对较弱；然而，在一起时，它们的RNA亲和力显著增加。RAM对于体外和体内的高效帽甲基化是必需的，并且对于维持mRNA表达水平、mRNA翻译和细胞活力间接必需。这些发现表明，RAM是核心基因表达机制的重要组成部分[9]。
c-Myc在生长因子刺激下上调，并通过改变基因表达谱来促进细胞增殖。c-Myc通过促进RNA Pol II的磷酸化和上调酶SAHH（S-adenosylhomocysteine hydrolase）来促进mRNA帽的形成。mRNA帽在转录过程中保护转录本免受降解，并招募促进RNA处理的因子，包括剪接、出口和翻译启动。c-Myc的表达增加会增加具有帽结构的转录本的比例，从而提高翻译速率。c-Myc诱导的帽形成对于c-Myc依赖性基因表达和细胞增殖是必需的。靶向帽形成可能代表了一种新的治疗机会，可以抑制肿瘤中的c-Myc功能[10]。
综上所述，RNMT在mRNA帽形成和基因表达中发挥重要作用。RNMT的表达和活性受到多种细胞信号通路的调控，影响细胞分化和发育、免疫应答和肿瘤发生等生物学过程。RNMT的研究有助于深入理解mRNA帽形成和基因表达的调控机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Liang, Shang, Almohammed, Rajaei, Cowling, Victoria H. . The RNA cap methyltransferases RNMT and CMTR1 co-ordinate gene expression during neural differentiation. In Biochemical Society transactions, 51, 1131-1141. doi:10.1042/BST20221154. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37145036/
2. Galloway, Alison, Kaskar, Aneesa, Ditsova, Dimitrinka, Jemielity, Jacek, Cowling, Victoria H. . Upregulation of RNA cap methyltransferase RNMT drives ribosome biogenesis during T cell activation. In Nucleic acids research, 49, 6722-6738. doi:10.1093/nar/gkab465. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34125914/
3. Aregger, Michael, Cowling, Victoria H. 2016. Regulation of mRNA capping in the cell cycle. In RNA biology, 14, 11-14. doi:10.1080/15476286.2016.1251540. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27791484/
4. Yin, Wenhua, Lei, Ying, Yang, Xuan, Zou, Jiawei. 2023. A two-gene random forest model to diagnose osteoarthritis based on RNA-binding protein-related genes in knee cartilage tissue. In Aging, 15, 193-212. doi:10.18632/aging.204469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36641761/
5. Huang, Shuqiang, Tan, Cuiyu, Zheng, Jinzhen, Chen, Cairong, Yan, Qiuxia. 2024. Identification of RNMT as an immunotherapeutic and prognostic biomarker: From pan-cancer analysis to lung squamous cell carcinoma validation. In Immunobiology, 229, 152836. doi:10.1016/j.imbio.2024.152836. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39018675/
6. Varshney, Dhaval, Lombardi, Olivia, Schweikert, Gabriele, Suska, Olga, Cowling, Victoria H. . mRNA Cap Methyltransferase, RNMT-RAM, Promotes RNA Pol II-Dependent Transcription. In Cell reports, 23, 1530-1542. doi:10.1016/j.celrep.2018.04.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29719263/
7. Dunn, Sianadh, Lombardi, Olivia, Cowling, Victoria H. 2016. c-Myc co-ordinates mRNA cap methylation and ribosomal RNA production. In The Biochemical journal, 474, 377-384. doi:10.1042/BCJ20160930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27934633/
8. Knop, Katarzyna, Gomez-Moreira, Carolina, Galloway, Alison, Ditsova, Dimitrinka, Cowling, Victoria H. 2023. RAM is upregulated during T cell activation and is required for RNA cap formation and gene expression. In Discovery immunology, 3, kyad021. doi:10.1093/discim/kyad021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38572449/
9. Gonatopoulos-Pournatzis, Thomas, Dunn, Sianadh, Bounds, Rebecca, Cowling, Victoria H. . RAM/Fam103a1 is required for mRNA cap methylation. In Molecular cell, 44, 585-96. doi:10.1016/j.molcel.2011.08.041. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22099306/
10. Dunn, Sianadh, Cowling, Victoria H. 2014. Myc and mRNA capping. In Biochimica et biophysica acta, 1849, 501-5. doi:10.1016/j.bbagrm.2014.03.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24681440/
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