智鼠故事 
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Wfdc2-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WAP four-disulfide core domain 2
基因别称
1600023A02Rik，HE4，WAP5
染色体号
Chr 2 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_026323 | Ensembl: ENSMUST00000017867
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~4
敲除长度
~1.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1914951Homozygous knockout affects lung development, leading to respiratory stress, cyanosis and death within hours after birth.
Wfdc2基因，也被称为人类附睾蛋白4（HE4），编码一种小分泌蛋白。这种蛋白质在多种组织中表达，尤其在卵巢癌、肺癌和胃癌等癌症中表达水平升高。Wfdc2基因在癌症发生和发展中的作用尚未完全阐明，但已有研究表明，Wfdc2基因的表达与肿瘤的进展和患者的预后密切相关。
在胃癌发生中，Wfdc2基因通过上调IL33表达促进痉挛性多肽表达性化生（SPEM）的发展。研究发现，Wfdc2基因敲除小鼠在SPEM模型中对氧性萎缩、SPEM的出现和M2型巨噬细胞的积累表现出显著的抵抗力。转录组分析显示，Wfdc2基因敲除阻止了SPEM模型中受伤黏膜区域IL33表达的上调。此外，补充重组Wfdc2蛋白诱导了IL33的产生和M2巨噬细胞的极化，最终促进了SPEM的发展[1]。
Wfdc2基因的缺失在小鼠中导致严重的呼吸困难，并伴随I型肺泡细胞凋亡。研究发现，所有纯合子wfdc2缺失的新生小鼠在出生后10小时内都出现了严重的呼吸困难并死亡。组织学检查发现，这些小鼠的肺呈苍白色，机制研究表明，肺组织中I型肺泡细胞的凋亡增加，导致肺组织血管减少，进而导致wfdc2-/-新生小鼠出现严重的呼吸困难[2]。
在高级别浆液性卵巢癌中，Wfdc2基因的表达与患者的生存率显著相关。研究发现，Wfdc2 mRNA高表达与高级别浆液性卵巢癌患者的生存率降低相关。差异表达和相关性分析显示，分泌性白细胞肽酶抑制剂（SLPI/WFDC4）是与WFDC2表达最正相关基因，而A激酶锚蛋白-12是与WFDC2表达最负相关基因。基因本体分析显示，与高WFDC2水平相关的差异表达基因富集了氧化磷酸化，而与低WFDC2水平相关的基因富集了细胞外基质组织[3]。
在肺癌中，Wfdc2基因的表达与患者的预后相关。研究发现，Wfdc2蛋白和mRNA在肺癌组织中的表达水平显著高于正常组织，高WFDC2 mRNA表达与更好的总生存率相关。Wfdc2 mRNA表达与TP53的突变状态相关。Wfdc2的生物学功能与细胞周期相关，低WFDC2 mRNA表达与肿瘤突变负荷和新生抗原水平升高相关。Wfdc2与免疫基因表达呈负相关，高WFDC2 mRNA表达见于程序性细胞死亡1 mRNA表达低的患者。研究表明，Wfdc2可能是肺癌的潜在预后和免疫治疗生物标志物[4]。
Wfdc2基因在卵巢癌的发生发展中发挥着重要作用。研究发现，HE4血清水平升高与卵巢癌患者的化疗耐药性和生存率降低相关。HE4过表达促进了异种移植肿瘤的生长和对顺铂的化疗耐药性，导致生存率降低。HE4对肿瘤微环境成分有反应，在EGF、VEGF和胰岛素处理后表达增加并发生核转位，在胰岛素处理后发生核仁定位。HE4与EGFR、IGF1R和转录因子HIF1α相互作用。靶向HE4的反义磷硫寡核苷酸结构在裸鼠中抑制了肿瘤生长。研究表明，HE4表达增加是卵巢癌发生的一个分子因素，选择性靶向HE4蛋白的治疗可能对卵巢癌的治疗有益[5]。
Wfdc2基因在卵巢癌细胞中是雌激素的靶基因。研究发现，高剂量的雌激素（E2）在雌激素敏感的HO8910细胞中增加了WFDC2 mRNA和蛋白的表达，但在雌激素不敏感的SKOV3细胞中没有影响。有趣的是，敲低WFDC2使SKOV3细胞在增殖方面表现出明显的雌激素反应，类似于雌激素反应的HO8910细胞。这种将SKOV3细胞转化为雌激素反应表型的变化伴随着雌激素受体β（ERβ）的上调，以及E2治疗下通过调节与细胞增殖和凋亡相关的基因来影响细胞凋亡。研究表明，WFDC2表达增加在改变卵巢癌中的雌激素途径中起着重要作用，WFDC2作为内分泌相关癌症中的新参与者，其识别为癌症发展和治疗的意义提供了进一步研究的方向[6]。
Wfdc2基因在卵巢癌中的表达与患者的预后生存显著相关。研究发现，Wfdc2基因在正常卵巢组织中没有表达。Oncomine数据库分析显示，Wfdc2在34项研究中的表达差异具有统计学意义，其中19项研究显示Wfdc2表达增加，15项研究显示Wfdc2表达降低。Kaplan-Meier Plotter数据库结果显示，高WFDC2表达组卵巢癌患者的总生存时间显著长于低WFDC2表达组[7]。
Wfdc2基因在支气管扩张症中可能起着重要作用。研究发现，通过基于三代的全基因组测序分析，从支气管扩张症患者中发现了WFDC2基因的两个新变异。其中一个变异（c.291 C>G，p.(Cys97Trp)）是纯合子变异，未在人群基因组数据中发现。然而，另一个变异（c.278G>C，p.(Cys93Ser)）在另一个患者中作为杂合子变异被鉴定，与第一个变异形成复合杂合子状态。值得注意的是，这两个变异都位于保守的半胱氨酸残基上，对于形成二硫键，从而对蛋白质结构和功能至关重要。基于计算机的分析将这两个变异归类为致病性；它们也根据美国医学遗传学和基因组学学院指南被鉴定为可能致病性。此外，在扩展研究中，纯合子变异也在两名无关患者中被发现。研究表明，这两个新变异可能作为支气管扩张症的潜在诊断标志物和治疗靶点[8]。
Wfdc2基因在结直肠癌中与放射治疗的敏感性相关。研究发现，结直肠癌中HE4表达显著上调，而miR-149表达下调。miR-149通过直接靶向WFDC2/HE4的3'UTR区域来抑制其表达。miR-149的过表达显著提高了结直肠癌对放射治疗的敏感性，无论是在体外还是在体内。此外，还进一步证明，WFDC2的缺乏显著提高了结直肠癌对放射治疗的抵抗力。研究表明，miR-149通过直接抑制WFDC2/HE4来提高结直肠癌对放射治疗的敏感性，这将为未来的治疗探索提供很大的希望[9]。
Wfdc2基因在食管鳞状细胞癌中表达升高，并与其他预后不良因素相关。研究发现，基于批量单细胞RNA测序，食管鳞状细胞癌（ESCC）可以分为分化型、代谢型、免疫型和干性亚型，每种亚型都具有特定的分子和病理特征。干性亚型具有特征基因，如WFDC2、SFRP1、LGR6和VWA2，预后最差，与免疫活动下调、EP300突变/活化频率高、Wnt信号通路功能突变富集和肿瘤内异质性最高相关。转录组学和免疫组化分析显示，ESCC细胞过表达自然杀伤细胞标记XCL1和CD160，作为免疫逃逸的机制。研究结果表明，Wfdc2基因在食管鳞状细胞癌中表达升高，并与其他预后不良因素相关[10]。
综上所述，Wfdc2基因在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。Wfdc2基因的表达与肿瘤的进展、患者的预后和治疗的敏感性密切相关。此外，Wfdc2基因的缺失还可能导致严重的呼吸困难。Wfdc2基因的研究有助于深入理解其在癌症发生和发展中的作用机制，为癌症的诊断、治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Jeong, Haengdueng, Lee, Buhyun, Kim, Kwang H, Goldenring, James R, Nam, Ki Taek. 2021. WFDC2 Promotes Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia Through the Up-Regulation of IL33 in Response to Injury. In Gastroenterology, 161, 953-967.e15. doi:10.1053/j.gastro.2021.05.058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34116028/
2. Zhang, Taojun, Long, Huayang, Li, Jinping, Wang, Fengchao, Jiang, Shi-Wen. 2019. WFDC2 gene deletion in mouse led to severe dyspnea and type-I alveolar cell apoptosis. In Biochemical and biophysical research communications, 522, 456-462. doi:10.1016/j.bbrc.2019.11.011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31780266/
3. James, Nicole E, Gura, Megan, Woodman, Morgan, Freiman, Richard N, Ribeiro, Jennifer R. 2022. A bioinformatic analysis of WFDC2 (HE4) expression in high grade serous ovarian cancer reveals tumor-specific changes in metabolic and extracellular matrix gene expression. In Medical oncology (Northwood, London, England), 39, 71. doi:10.1007/s12032-022-01665-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35568777/
4. Min, Bo, Wang, Yan. . WFDC2 is a potential prognostic and immunotherapy biomarker in lung adenocarcinoma. In The Journal of international medical research, 52, 3000605241258893. doi:10.1177/03000605241258893. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39068532/
5. Moore, Richard G, Hill, Emily K, Horan, Timothy, Lange, Thilo S, Singh, Rakesh K. 2014. HE4 (WFDC2) gene overexpression promotes ovarian tumor growth. In Scientific reports, 4, 3574. doi:10.1038/srep03574. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24389815/
6. Chen, Yao, Wang, Suihai, Liu, Tiancai, Li, Ji-Liang, Li, Ming. 2016. WAP four-disulfide core domain protein 2 gene(WFDC2) is a target of estrogen in ovarian cancer cells. In Journal of ovarian research, 9, 10. doi:10.1186/s13048-015-0210-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26928556/
7. Lu, Jin, Yang, Yue, Yan, Kun, Deng, Zhuqin, Zhang, Haoxuan. . [Expression and significance of WFDC2 in ovarian cancer based on multiple gene databases]. In Xi bao yu fen zi mian yi xue za zhi = Chinese journal of cellular and molecular immunology, 34, 528-534. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30236206/
8. Kim, Jeong-Min, Hwang, Soojin, Cho, Hye-Won, Lee, Beom Hee, Park, Mi-Hyun. 2025. Two novel genetic variants in the WFDC2 gene from patients with bronchiectasis. In Respiratory research, 26, 108. doi:10.1186/s12931-025-03183-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40114242/
9. Shi, Liang-Pan, Guo, Hai-Lian, Su, Yi-Bin, Liu, Jiang-Rui, Lai, Shu-Hua. 2018. MicroRNA-149 sensitizes colorectal cancer to radiotherapy by downregulating human epididymis protein 4. In American journal of cancer research, 8, 30-38. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29416918/
10. Jiang, Guozhong, Wang, Zhizhong, Cheng, Zhenguo, Wang, Jun, Wang, Yaohe. 2024. The integrated molecular and histological analysis defines subtypes of esophageal squamous cell carcinoma. In Nature communications, 15, 8988. doi:10.1038/s41467-024-53164-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39419971/
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