Alkbh8-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Alkbh8-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-12386

品系全称

C57BL/6JCya-Alkbh8em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-67667-Alkbh8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Alkbh8-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-12386) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
alkB homolog 8, tRNA methyltransferase
基因别称
4930562C03Rik,8030431D03Rik,9430088N01Rik,Abh8
染色体号
Chr 9 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_026303 | Ensembl: ENSMUST00000165105
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~3
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1914917Homozygous mutants show no obvious phenotype at 20 months of age.
Alkbh8,也称为Alkylation Repair Homolog 8,是一种tRNA修饰酶,负责甲基化tRNA上的摇摆尿苷残基。通过甲基化tRNA-硒代半胱氨酸,Alkbh8促进硒蛋白的合成并调节氧化还原稳态。在人体中,Alkbh8的变异与智力发育障碍等疾病相关。研究表明,Alkbh8在细胞对氧化应激的反应中发挥着重要作用,其缺陷会导致氧化还原稳态失调,进而引发多种疾病。

研究发现,Alkbh8在心血管疾病中具有重要作用。通过对冠状动脉疾病(CAD)的遗传学研究,发现Alkbh8基因的一个位点与CAD相关。该研究测量了来自不同遗传背景的心脏移植捐赠者的血管平滑肌细胞(SMCs)的基因表达,并分析了其表达和剪接与基因组中约630万个单核苷酸多态性标记的关联。结果显示,Alkbh8基因的表达量与CAD相关,表明Alkbh8在CAD的遗传风险中发挥着重要作用[1]。

此外,Alkbh8在神经系统中也具有重要作用。研究发现,Alkbh8通过控制大脑中的氧化应激来限制突触生长并支持学习和记忆。Alkbh8缺失的动物缺乏摇摆尿苷的甲基化,并表现出神经系统中蛋白质合成的减少,包括硒蛋白水平的下降。Alkbh8缺失或独立破坏硒蛋白合成会导致异常突触的形成。通过遗传表达抗氧化酶可以完全抑制Alkbh8缺失动物的突触过度生长,证实氧化应激是失调的根本原因。Alkbh8缺失动物也表现出关联记忆障碍,这些障碍可以通过药理抗氧化剂治疗得到逆转[2,3]。

Alkbh8的变异与智力发育障碍有关。研究发现,Alkbh8基因的变异与“智力发育障碍,常染色体隐性类型71”表型相关,该表型特征为全面发育迟缓、面部畸形特征和精神问题。通过研究一个土耳其家庭,发现了一个新的Alkbh8基因的杂合错义变异,导致该家庭中的两个受影响的兄弟姐妹出现全面发育迟缓和智力障碍。此外,该研究还发现了一些新的临床特征,如第五指指骨弯曲和胎儿指垫突出,这些特征在以前的研究中尚未报道。这些发现表明Alkbh8基因的变异与智力发育障碍密切相关[4]。

Alkbh8在癌症中也具有重要作用。研究发现,许多癌症通过劫持翻译过程来增加肿瘤驱动蛋白的合成,这些肿瘤驱动蛋白的信使mRNA具有特定的密码子使用模式。这种机制被称为“密码子偏置翻译”,Alkbh8等tRNA修饰酶通过调节tRNA的修饰和稳定性来促进癌症的增殖和化疗耐药性。此外,对tRNA修饰酶和tRNA基因的系统级分析发现,许多癌症中存在tRNA表观转录组的失调,这进一步支持了Alkbh8在癌症中的重要作用[5]。

Alkbh8在环境应激反应中也具有重要作用。研究发现,Alkbh8通过修饰tRNA硒代半胱氨酸来调节谷胱甘肽过氧化物酶的产生,从而在环境应激中发挥保护作用。例如,在乙酰氨基酚毒性中,Alkbh8的缺失会导致肝脏中氧化应激的增加和硒蛋白水平的降低。此外,Alkbh8的缺失还会导致广泛的表观转录组失调,包括tRNA上的多种修饰的改变。这表明Alkbh8在环境应激反应中发挥着重要的基因调节作用[6,7]。

综上所述,Alkbh8是一种重要的tRNA修饰酶,参与调节tRNA的修饰和稳定性,影响基因表达和生物学过程。Alkbh8在多种疾病中发挥重要作用,包括心血管疾病、智力发育障碍和癌症。此外,Alkbh8还在环境应激反应中发挥着重要的保护作用。Alkbh8的研究有助于深入理解tRNA表观遗传修饰的生物学功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Aherrahrou, Rédouane, Lue, Dillon, Perry, R Noah, Kaikkonen, Minna U, Civelek, Mete. 2023. Genetic Regulation of SMC Gene Expression and Splicing Predict Causal CAD Genes. In Circulation research, 132, 323-338. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36597873/
2. Madhwani, Kimberly R, Sayied, Shanzeh, Ogata, Carlson H, Fu, Dragony, O'Connor-Giles, Kate M. 2024. tRNA modification enzyme-dependent redox homeostasis regulates synapse formation and memory. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2317864121. doi:10.1073/pnas.2317864121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39495910/
3. Madhwani, Kimberly R, Sayied, Shanzeh, Ogata, Carlson H, Fu, Dragony, O'Connor-Giles, Kate M. 2023. tRNA modification enzyme-dependent redox homeostasis regulates synapse formation and memory. In bioRxiv : the preprint server for biology, , . doi:10.1101/2023.11.14.566895. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38014328/
4. Yılmaz, Mustafa, Kamaşak, Tülay, Teralı, Kerem, Çebi, Alper Han, Türkyılmaz, Ayberk. 2024. The first Turkish family with a novel biallelic missense variant of the ALKBH8 gene: A study on the clinical and variant spectrum of ALKBH8-related intellectual developmental disorders. In American journal of medical genetics. Part A, 194, e63535. doi:10.1002/ajmg.a.63535. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38189198/
5. Dedon, Peter C, Begley, Thomas J. 2022. Dysfunctional tRNA reprogramming and codon-biased translation in cancer. In Trends in molecular medicine, 28, 964-978. doi:10.1016/j.molmed.2022.09.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36241532/
6. Evke, Sara, Lin, Qishan, Melendez, Juan Andres, Begley, Thomas John. 2022. Epitranscriptomic Reprogramming Is Required to Prevent Stress and Damage from Acetaminophen. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13030421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35327975/
7. Endres, Lauren, Begley, Ulrike, Clark, Ryan, Dedon, Peter C, Begley, Thomas J. 2015. Alkbh8 Regulates Selenocysteine-Protein Expression to Protect against Reactive Oxygen Species Damage. In PloS one, 10, e0131335. doi:10.1371/journal.pone.0131335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26147969/