Tm7sf3-KO 基因敲除小鼠

TM7SF3，也称为transmembrane 7 superfamily member 3，是一个编码一个假定的七跨膜蛋白的基因。其开放阅读框编码一个包含570个氨基酸的蛋白质，包含七个假定的跨膜结构域。TM7SF3的转录物在所有检测过的人类组织中都有表达，但在肾脏中最为丰富。免疫细胞化学分析表明，TM7SF3蛋白在质膜上具有亚细胞定位[1]。此外，TM7SF3的染色体定位为12q11.2-->q12[1]。

TM7SF3是一个p53调节的稳态因子，通过减轻细胞应激和未折叠蛋白反应来维持蛋白质稳态和促进细胞存活。过表达TM7SF3可以抑制caspase 3/7的激活，而siRNA介导的TM7SF3沉默则加速了内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）的激活。这涉及到真核翻译起始因子2α（eIF2α）活性的抑制性磷酸化以及激活转录因子3（ATF3）、ATF4和C/EBP同源蛋白的表达增加，随后诱导细胞凋亡。这一过程在人类胰腺胰岛和多种细胞系中均有观察到。值得注意的是，TM7SF3是p53的下游靶标：通过Nutlin激活p53会增加TM7SF3的表达，而沉默p53则会消除这一效果。此外，p53与TM7SF3启动子存在物理关联。有趣的是，沉默TM7SF3会促进p53的活性，这表明存在一个负反馈回路，其中p53促进TM7SF3的表达，而TM7SF3则限制p53的活性。这些发现表明TM7SF3是一种新型的p53调节的促存活稳态因子，可以减轻细胞应激和随后的UPR诱导[3]。

TM7SF3定位于核斑点和剪接因子丰富的真核核体。这种跨膜蛋白的意外定位使得TM7SF3与剪接因子形成稳定的复合物，包括DHX15、LARP7、HNRNPU、RBM14和HNRNPK。TM7SF3调节超过330个基因的替代剪接，主要在内含子的3'端，通过直接调节如HNRNPK等剪接因子的活性。这些效应在细胞系和人类初级胰腺胰岛中均有观察到。因此，沉默TM7SF3会导致1465个基因（约占人类基因组的7%）的表达差异，其中844和621个基因分别被上调和下调。这些发现将TM7SF3作为核斑点的驻留蛋白，并表明七跨膜蛋白可能作为替代剪接的调节因子[2]。

TM7SF3的异常表达可能与某些疾病的发生有关。例如，在一例急性髓系白血病（AML）患者中，TM7SF3与VPS13B发生融合，而VPS13B是Cohen综合征的致病基因。此外，在一例同时患有Kallmann综合征（KS）和智力障碍（ID）的患者中，发现了12号染色体12p11.21-12p11.23区域的隐性微小缺失，该区域包括TM7SF3。这些发现表明，TM7SF3的异常表达可能与某些疾病的发生有关[4][5]。

TM7SF3在多种细胞过程中发挥作用，包括细胞应激、未折叠蛋白反应和替代剪接。TM7SF3是一种新型的p53调节的促存活稳态因子，可以减轻细胞应激和随后的UPR诱导。此外，TM7SF3定位于核斑点和剪接因子丰富的真核核体，并通过直接调节剪接因子的活性来调节替代剪接。TM7SF3的异常表达可能与某些疾病的发生有关，例如AML、KS和ID。因此，深入研究TM7SF3的功能和机制对于理解细胞过程和疾病发生具有重要意义。