H60c-KO 基因敲除小鼠

H60c是小鼠H60家族中的一个新成员，编码一个类似于MHC I类的分子，具有两个细胞外结构域。与H60b不同，H60c是一种通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上的蛋白，而不是通过跨膜区域。H60c与NKG2D受体结合，具有典型的细胞识别受体的亲和力（K(d) = 8.7 μM）。H60c的表达在健康成年小鼠的组织中水平较低，主要在皮肤中检测到[1]。在感染小鼠巨细胞病毒后，小鼠胚胎成纤维细胞中H60b的表达上调，而H60c或已知H60基因的表达没有变化，表明这三种H60基因的转录激活是不同的[1]。

在BrafV600E驱动的甲状腺癌细胞中，β-catenin的抑制导致激活NKG2D配体的上调和肿瘤消退。当β-catenin信号通路被抑制时，BVE-Ctnnb1null肿瘤细胞失去了致瘤性。全球基因表达分析显示，BVE-Ctnnb1null肿瘤细胞中NKG2D受体激活配体（H60a、H60b、H60c、Raet1a、Raet1b、Raet1c、Raet1d、Raet1e和Ulbp1）的表达上调，而抑制性MHC I类分子H-2L和H-2K2的表达下调。体外细胞毒性试验表明，BVE-Ctnnb1wt肿瘤细胞对NK细胞介导的细胞毒性有抵抗力，而BVE-Ctnnb1null肿瘤细胞对NK细胞介导的杀伤敏感。此外，在BVE-Ctnnb1wt细胞系中过表达这些NKG2D配体中的任何一个，都会显著减少裸鼠中的肿瘤生长。结果表明，活性β-catenin信号抑制了NK细胞对甲状腺癌细胞介导的免疫反应。靶向β-catenin信号通路可能对Braf突变甲状腺癌具有显著的疗效，不仅可以抑制肿瘤生长，还可以增强宿主免疫监视[2]。

在胶质瘤细胞中，RB基因突变和RAS过度表达导致对NK细胞介导的细胞毒性的抵抗力。通过体外逆转录病毒转化星形胶质细胞获得的三个转化的胶质瘤细胞系（Rb(-/-)、Ras(V12)和Rb(-/-)/Ras(V12)）在Rb和Ras基因表达、形态、增殖能力、MHC I、Rae1δ、Rae1αβγδε、mult1、H60a、H60b、H60c等NK细胞受体配体的表达以及其对NK细胞介导的细胞毒性的敏感性方面进行了表征。结果显示，星形胶质细胞的转化（Rb缺失、RAS过度表达或两者兼有）诱导了与对NK细胞介导的细胞毒性抗性相关的表型和功能性变化。此外，将转化的星形胶质细胞系转移到SCID小鼠中增加了对NK细胞介导的细胞毒性的抗性，这表明肿瘤抑制因子（Rb）和原癌基因（Ras）的特异性变化足以在胶质瘤细胞中赋予对NK细胞介导的细胞毒性的抗性，因此为肿瘤细胞逃避免疫反应的能力提供了见解[3]。

H60c在皮肤中特异性表达，并在体外培养的角质形成细胞中表达，其与NKG2D的相互作用对于DETC的激活至关重要。重要的是，研究表明，NKG2D的结合不足以激活DETCs，而是提供了共刺激信号，这对于DETCs在用角质形成细胞刺激时激活是必不可少的[4]。

在K5-R1/R2小鼠的皮肤中，γδ T细胞在组织学异常出现之前就积累在表皮中。随着表型的进展，它们数量和激活进一步增加，可能是由于IL-2和IL-7表达上调以及压力诱导的蛋白Rae-1、H60c、Mult1、PlexinB2和Skint1的表达增加。为了确定γδ T细胞在皮肤表型中的作用，我们产生了缺乏γδ T细胞的四重突变K5-R1/R2小鼠。令人惊讶的是，缺乏γδ T细胞没有或只有很少地影响K5-R1/R2小鼠皮肤中角质形成细胞的增殖、表皮厚度、表皮屏障功能和不同免疫细胞的积累和激活，这可能是由于αβ T细胞的补偿。这些结果表明，γδ T细胞不参与对表皮屏障缺陷的反应中慢性炎症的发展或维持[5]。

综上所述，H60c是一种在皮肤中特异性表达的NKG2D配体，对DETC和NK细胞的激活起重要作用。H60c的表达受到多种因素的调控，包括病毒感染、β-catenin信号通路和Rb/Ras基因状态。H60c的研究有助于深入理解NKG2D配体的功能和皮肤免疫的机制，为皮肤疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。