Zdhhc6-KO 基因敲除小鼠

Zdhhc6，也称为锌指DHHC型包含6，是一种重要的蛋白质棕榈酰转移酶。棕榈酰化是一种蛋白质翻译后修饰，通过共价附着16碳的棕榈酸到特定半胱氨酸残基的巯基上，影响蛋白质的定位、稳定性和功能。Zdhhc6催化这种修饰，参与调控多种生物学过程，包括细胞信号转导、蛋白质转运、免疫调节和代谢。

在急性髓细胞性白血病（AML）中，FLT3-ITD是一种常见的突变，与不良预后相关。FLT3-ITD在细胞内质网中定位于，触发持续的STAT5磷酸化。Zdhhc6通过S-棕榈酰化FLT3-ITD，限制其在细胞膜表面的表达和信号传导。破坏棕榈酰化导致FLT3-ITD重新定位到细胞膜，并重新连接其下游信号传导，激活AKT和细胞外信号调节激酶通路。因此，消除棕榈酰化增加了FLT3-ITD介导的白血病进展。此外，在AML细胞中，FLT3蛋白也被棕榈酰化。Zdhhc6介导的棕榈酰化限制了FLT3-ITD的表面表达、信号传导和集落形成。更重要的是，FLT3-ITD去棕榈酰化的药理学抑制与FDA批准的FLT3激酶抑制剂gilteritinib协同作用，消除了FLT3-ITD+ AML细胞的生长[1]。这些发现提供了新的见解，即脂质依赖的FLT3-ITD信号传导在AML中的空间定位，并表明靶向去棕榈酰化是治疗FLT3-ITD+白血病的新的治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病是肝细胞癌（HCC）的主要危险因素。星形胶质细胞升高基因1/间质细胞（AEG-1/MTDH）增强脂质积累、炎症和肿瘤发生，从而促进整个疾病过程。Zdhhc6催化AEG-1在半胱氨酸75（Cys75）上的棕榈酰化。将Cys75突变为丝氨酸（Ser）完全消除了AEG-1的棕榈酰化。生成Cys75突变的AEG-1小鼠（AEG-1-C75S）显示，与AEG-1野生型相比，AEG-1-C75S肝细胞中参与细胞增殖、运动、炎症、血管生成和脂质积累的信号通路和上游调节因子被激活。这些发现表明，AEG-1-C75S作为显性正性，棕榈酰化限制了AEG-1的致癌和NASH促进功能。因此，确定了AEG-1的先前未知调节机制，这可能有助于为NASH和HCC设计新的治疗策略[2]。

CD36是一种外源性脂质的转运蛋白，促进AML免疫逃逸。CD36在AML细胞上感知氧化低密度脂蛋白（OxLDL），激活TLR4-LYN-MYD88-核因子κB（NF-κB）通路，外源性棕榈酸通过CD36转移进一步增强这种先天免疫通路，通过支持Zdhhc6介导的MYD88棕榈酰化。随后，NF-κB驱动免疫抑制基因的表达，抑制抗肿瘤T细胞反应。高脂肪饮食或去甲基化药物地西他滨治疗通过劫持CD36依赖性先天免疫信号传导，增强了AML细胞的免疫抑制潜力，导致治疗效果减弱。脂质降低通过FDA批准的降脂他汀类药物改善地西他滨治疗的疗效，通过减弱白血病CD36介导的免疫抑制[3]。

在澳大利亚凯尔皮犬品种中，一个大缺失导致ACSL5基因缺失，与肠道脂质吸收不良相关。ACSL5基因在长链脂肪酸吸收中起关键作用。在受影响的凯尔皮犬的小肠组织中，ACSL5没有表达，Zdhhc6的剪接被破坏。通过PCR开发的诊断测试证实了完全的常染色体隐性遗传模式。导致ACSL5基因缺失的结构变异最可能是导致澳大利亚凯尔皮犬肠道脂质吸收不良的原因[4]。

全基因组关联研究发现，ACSL5-ZDHHC6位点与ALS相关，并将体重减轻与疾病遗传联系起来。Zdhhc6基因与快速体重减轻相关。体重减轻在ALS患者中很常见，并与较短生存期相关。ACSL5和GPX3的SNPs对患者的瘦体重有影响[5]。

全基因组关联研究确定了与复发时间相关的甲基化位点，包括ZDHHC6基因内的cg03584380。这些位点可以作为潜在的表观遗传生物标志物，用于识别易感个体[6]。

ZDHHC6蛋白酰基转移酶在肾脏肾透明细胞癌（KIRC）中的预后和生物学意义。ZDHHC6的表达在KIRC患者组织中显著下调。ZDHHC6表达下调的KIRC患者预后较差。ZDHHC6的表达与免疫细胞浸润相关[7]。

棕榈酰化的钙联蛋白是核糖体-转位子复合物中的关键成分。Zdhhc6介导的棕榈酰化导致钙联蛋白优先定位于核周粗面内质网，并促进其与核糖体-转位子复合物（RTC）的关联。棕榈酰化对钙联蛋白的稳定性和功能至关重要[8]。

综上所述，Zdhhc6是一种重要的蛋白质棕榈酰转移酶，参与调控多种生物学过程，包括细胞信号转导、蛋白质转运、免疫调节和代谢。Zdhhc6在多种疾病中发挥重要作用，包括AML、NASH、HCC和ALS。Zdhhc6的研究有助于深入理解脂质依赖的蛋白质修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。