Sorcs3-KO 基因敲除小鼠

SORCS3，也称为Sortilin-related vacuolar protein sorting 10 (VPS10) domain-containing receptor 3，是一种神经元特异性跨膜蛋白，参与蛋白质在细胞内囊泡和质膜之间的转运。SORCS3属于Vps10p-D受体家族，这些I型跨膜蛋白被认为是分选受体，某些家族成员通过作为共受体来调节信号转导通路。SORCS3结合神经生长因子（NGF）和血小板衍生生长因子（PDGF-BB），但它们相互作用的生物学意义尚不完全清楚[6]。SORCS3在发育和成熟过程中表达模式的变化表明，它可能在神经发生和突触形成中发挥作用。SORCS3的细胞质结构域将受体靶向到高尔基体、囊泡结构和细胞表面。在神经元中，受体定位于胞体和树突的囊泡中。此外，SORCS3细胞质结构域通过依赖适配蛋白2（AP-2）的方式传达通过经典内吞作用基序的内化[6]。

SORCS3在多种神经精神疾病和表型中发挥作用。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了与注意力缺陷多动障碍（ADHD）相关的27个基因组风险位点，其中SORCS3是一个重要的风险基因。SORCS3的遗传变异与多个神经精神疾病和神经发育疾病以及影响感觉、情绪或情绪或认知功能的表型相关[1]。SORCS3基因集与精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BPD）、智商（IQ）和教育成就（EA）的遗传力相关[1]。SORCS3基因集富含与突触结构和功能相关的多个本体论[1]。

SORCS3基因缺陷也与多种神经系统疾病有关。例如，SORCS3基因突变导致婴儿痉挛和智力障碍，表明SORCS3在神经系统发育和功能中的重要作用[3]。此外，SORCS3基因与多发性硬化症（MS）的风险有关[4]。SORCS3的遗传变异也与胃癌的预后和转移相关[2]。SORCS3的高表达与胃癌患者的预后不良和复发相关[2]。

SORCS3在神经可塑性和突触功能中也发挥作用。SORCS3定位于突触后密度，并且SORCS3基因敲除小鼠表现出NMDA受体依赖性和非依赖性形式的长期抑制（LTD）的丧失。SORCS3缺乏小鼠在行为活动中表现出突触后抑制的缺陷，特别是在恐惧记忆消退方面。SORCS3在突触抑制中的作用可能与其与PICK1的功能性相互作用有关，PICK1是一种在突触后对谷氨酸受体进行分类的适配器。SORCS3缺乏神经元中PICK1的定位缺陷表明，谷氨酸受体转运的改变可能是SORCS3缺乏小鼠中突触可塑性改变的原因[7]。

SORCS3在调节能量平衡和促食欲肽的产生中也发挥作用。SORCS1和SORCS3是下丘脑弓状核神经元中表达的两种相关分选受体。使用单个或双重受体缺陷的小鼠模型，我们记录了这些受体在代谢中枢控制中的先前未知功能。具体来说，SORCS1和SORCS3作为肌动蛋白相关激酶B的细胞内转运受体，以减弱脑源性神经营养因子（BDNF）的信号传导，BDNF是能量稳态的强效调节因子。SORCS1和SORCS3联合作用丧失的突变小鼠导致促食欲神经肽黑素皮质激素相关肽（AgRP）的产生过多，并处于慢性能量过剩状态，表现为食物摄入量增加、运动活动减少、脂质作为代谢燃料的消耗减少和脂肪量增加，尽管总体体重有所下降。我们的研究强调了调节黑素皮质激素系统的全新概念，SORCS1和SORCS3在其中的作用[5]。

总之，SORCS3是一种神经元特异性跨膜蛋白，参与蛋白质在细胞内囊泡和质膜之间的转运。SORCS3在多种神经精神疾病和表型中发挥作用，包括ADHD、SCZ、BPD、IQ、EA、MS、胃癌、婴儿痉挛、智力障碍和能量平衡。SORCS3在神经可塑性和突触功能中也发挥作用，并通过调节能量平衡和促食欲肽的产生影响代谢。SORCS3的研究有助于深入理解神经系统的发育和功能，以及神经精神疾病和代谢疾病的发病机制。