智鼠故事 
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Sar1b-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
secretion associated Ras related GTPase 1B
基因别称
2310075M17Rik，2900019I22Rik，CMRD，Sara1b，Sara2，Sarb
染色体号
Chr 11 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_025535 | Ensembl: ENSMUST00000020653
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5
敲除长度
~0.1 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1913647Mice homozygous for a null allele show late-gestational lethality. Heterozygous mice exhibit lower triglyceride, total cholesterol, and HDL cholesterol levels, fat malabsorption, and reduced chylomicron secretion.
Sar1b，全称为分泌相关Ras相关GTP酶1B，是Arf GTPase家族的一员。Arf GTPases是一类小GTP结合蛋白，参与细胞内的囊泡运输，特别是从内质网（ER）到高尔基体的运输。Sar1b在分泌途径中发挥着重要作用，尤其是在脂蛋白的合成和分泌过程中。其功能异常会导致多种疾病，如乳糜微粒滞留病（CMRD）。
CMRD是一种罕见的遗传性脂质吸收不良综合征，表现为婴儿的胆固醇水平低。Sar1b基因的突变与CMRD的发生密切相关。在Sar1b基因突变的患者中，肠道脂质的吸收和转运受到影响，导致脂质在肠细胞内积聚，并伴有严重的低胆固醇血症。这些患者还可能表现出神经系统的异常，如神经元迁移和轴突形成障碍。
研究显示，Sar1b在发育中的小鼠新皮质中表达。Sar1b的敲低不影响神经祖细胞的增殖和有丝分裂退出，但抑制了新生皮质神经元的放射状迁移。在出生后第3天，神经元在白质中停滞，无法跨越胼胝体的中线发育轴突，导致神经元随后丢失。与CMRD相关的人类SAR1B突变体hSAR1B(D137N)也损害了小鼠大脑中皮质神经元的定位，表明人类杂合突变体具有显性负效应。这些结果表明，SAR1B对于皮质神经元的放射状迁移和轴突形成至关重要。Sar1b的研究揭示了其在脑皮层发育中的细胞自主作用，这与肠道脂质吸收无关[1]。
进一步的研究表明，Sar1b和SURF4协同操作一个专门、剂量敏感的运输程序，用于循环脂质。在小鼠中，肝细胞中Sar1b或Surf4的失活选择性地耗尽血浆脂质，使小鼠免受动脉粥样硬化。这些发现表明，Sar1b在调节脂质稳态中起着重要作用，并可能为治疗动脉粥样硬化和相关的心血管代谢疾病提供新的策略[2]。
此外，Sar1b基因的突变与多种表型相关。在四个患有CMRD的儿童中，发现了三种新的SAR1B基因变异。这些变异包括无义变异、错义变异和框内缺失。这些变异导致Sar1b蛋白的功能丧失，从而影响肠道脂质的吸收和转运[3]。
在另一个研究中，两个CMRD患者的临床资料和基因检测结果被总结。这些患者都有脂质吸收不良、生长不良、胆固醇下降、转氨酶和肌酸激酶升高、维生素E缺乏等症状。基因检查发现，他们分别有SAR1B基因的纯合变异和复合杂合变异。此外，文献回顾发现，CMRD患者的常见临床表现为早期婴儿脂质吸收不良和生长不良，实验室检测特点为低胆固醇血症，伴或不伴脂溶性维生素缺乏、肝酶和（或）肌酸激酶升高。SAR1B基因型以纯合型为主，错义变异多见[4]。
通过细胞培养研究，Sar1b的表达与乳糜微粒的输出之间存在因果关系。Sar1b的缺失导致三酰甘油、载脂蛋白B-48和乳糜微粒的分泌显著减少。Sar1b或Sar1a和Sar1b的双重敲除几乎完全抑制了三酰甘油、载脂蛋白B-48和乳糜微粒的分泌。此外，Sar1b缺陷导致高密度脂蛋白的生成下调，并影响胆固醇的转运。这些发现表明，Sar1b在乳糜微粒的分泌和高密度脂蛋白的生成中起着重要作用[5]。
在哺乳动物中，Sar1a和Sar1b是两个功能重叠的基因。尽管它们在氨基酸序列上有约90%的相似性，但它们在体内的功能是否相同或重叠尚不清楚。研究表明，Sar1a的遗传失活导致小鼠在胚胎中期死亡，而Sar1b的完全缺乏导致围产期死亡。然而，仅限于肝细胞的Sar1b缺失可以与生存兼容，尽管会导致低胆固醇血症。此外，用Sar1a编码序列替换Sar1b基因座的小鼠能够存活到成年，并且在表型上正常。这些数据表明，Sar1a和Sar1b在哺乳动物中具有完全或几乎完全的功能重叠[6]。
通过使用CRISPR-Cas9系统，研究人员创建了表达人类Sar1b靶向缺失或突变的小鼠模型。他们发现，Sar1b的缺失或突变导致同合子胚胎在晚期死亡。此外，与野生型小鼠相比，携带单个受损Sar1b等位基因的杂合子显示血浆三酰甘油、总胆固醇和HDL-胆固醇水平降低，并且在胃脂质负荷后CM分泌减少。同样，与黏膜脂质积累相关的是载脂蛋白B和微粒体三酰甘油转移蛋白的表达降低。通过增加粪便脂质排泄证实了杂合子的脂肪吸收效率低下。此外，Sar1b的遗传改变影响了肠道脂质稳态，如通过调节转录因子增强脂肪酸β-氧化和减少脂质生成。这是第一个报道的具有人类Sar1b遗传缺陷的哺乳动物动物模型，它再现了CRD的一些特征，并提供了直接的因果关系[7]。
在另一个研究中，研究人员报告了来自法国和加拿大的8个家族中的15个CMRD新病例。他们发现了三种独特的SAR1B基因纯合突变：第6外显子中的终止密码子（c.364G>T，p.Glu122X），第2外显子的完全缺失（c.1-4482_58+1406 del 5946 ins15bp）和第7外显子中的错义突变（c.554G>T，p.Gly185Val）。此外，他们还分析了突变蛋白的功能影响，发现无义突变和整个外显子2的缺失产生了截断的蛋白质，而错义突变可能导致非功能性蛋白质。所有受影响的儿童在发病时表现出类似的表型；讨论了表型与基因型之间的相关性缺失。确定Anderson病或CMRD中的特定突变对于确保诊断并允许对这些儿童进行及时的治疗干预是必要的[8]。
最后，研究还发现，高脂肪饮食揭示了Sar1b缺陷对脂质和脂蛋白谱以及胆固醇代谢的影响。在Sar1b缺失和突变的小鼠中，高脂肪饮食导致身体组成、脂肪组织和肝脏重量、血浆胆固醇、非HDL胆固醇和多不饱和脂肪酸的更明显异常。此外，还注意到脂蛋白脂质组成、脂质比率（作为颗粒大小的指标）和脂蛋白-载脂蛋白分布的分歧。Sar1b缺陷显著降低了肠道胆固醇积累，同时改变了胆固醇代谢中的关键参与者。值得注意的是，在雄性和雌性之间，以及Sar1b缺失和突变表型之间，也观察到了差异。总的来说，突变动物的研究揭示了Sar1b在多个生化、代谢和发育过程中的重要性[9]。
综上所述，Sar1b在调节脂质稳态和脑皮层发育中发挥着重要作用。Sar1b的突变与CMRD的发生密切相关，导致肠道脂质吸收和转运障碍，并伴有神经系统异常。研究Sar1b有助于深入理解其在疾病发生中的作用，并为开发新的治疗策略提供理论基础。
参考文献：
1. Li, Xue, Yan, Meifang, Guo, Zhiqiang, Yu, Sidney, Chen, Jie-Guang. 2020. Inhibition of Sar1b, the Gene Implicated in Chylomicron Retention Disease, Impairs Migration and Morphogenesis of Developing Cortical Neurons. In Neuroscience, 449, 228-240. doi:10.1016/j.neuroscience.2020.09.044. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33002559/
2. Wang, Xiao, Wang, Huimin, Xu, Bolin, Zhu, Yuangang, Chen, Xiao-Wei. 2020. Receptor-Mediated ER Export of Lipoproteins Controls Lipid Homeostasis in Mice and Humans. In Cell metabolism, 33, 350-366.e7. doi:10.1016/j.cmet.2020.10.020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33186557/
3. Simone, Maria Luisa, Rabacchi, Claudio, Kuloglu, Zarife, Calandra, Sebastiano, Tarugi, Patrizia. 2019. Novel mutations of SAR1B gene in four children with chylomicron retention disease. In Journal of clinical lipidology, 13, 554-562. doi:10.1016/j.jacl.2019.05.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31253576/
4. Zhang, Y Q, Wu, L T, Cheng, Y, Li, W J, Wang, J S. . [Chylomicron retention disease caused by SAR1B gene variations in 2 cases and literatures review]. In Zhonghua er ke za zhi = Chinese journal of pediatrics, 62, 565-570. doi:10.3760/cma.j.cn112140-20240301-00138. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38763880/
5. Sané, Alain Théophile, Seidman, Ernest, Peretti, Noel, Spahis, Schohraya, Levy, Emile. 2017. Understanding Chylomicron Retention Disease Through Sar1b Gtpase Gene Disruption: Insight From Cell Culture. In Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 37, 2243-2251. doi:10.1161/ATVBAHA.117.310121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28982670/
6. Tang, Vi T, Xiang, Jie, Chen, Zhimin, Lin, Jiandie D, Ginsburg, David. 2024. Functional overlap between the mammalian Sar1a and Sar1b paralogs in vivo. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 121, e2322164121. doi:10.1073/pnas.2322164121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38687799/
7. Auclair, Nickolas, Sané, Alain T, Ahmarani, Lena, Spahis, Schohraya, Levy, Emile. 2021. Sar1b mutant mice recapitulate gastrointestinal abnormalities associated with chylomicron retention disease. In Journal of lipid research, 62, 100085. doi:10.1016/j.jlr.2021.100085. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33964306/
8. Charcosset, Mathilde, Sassolas, Agnès, Peretti, Noël, Levy, Emile, Lachaux, Alain. 2007. Anderson or chylomicron retention disease: molecular impact of five mutations in the SAR1B gene on the structure and the functionality of Sar1b protein. In Molecular genetics and metabolism, 93, 74-84. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17945526/
9. Auclair, Nickolas, Sané, Alain T, Ahmarani, Léna, Spahis, Schohraya, Levy, Emile. 2023. High-fat diet reveals the impact of Sar1b defects on lipid and lipoprotein profile and cholesterol metabolism. In Journal of lipid research, 64, 100423. doi:10.1016/j.jlr.2023.100423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37558128/
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