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Grina-KO 基因敲除小鼠

Grina-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Grina-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-11566

品系全称

C57BL/6JCya-Grinaem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-66168-Grina-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Grina-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-11566) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate-associated protein 1 (glutamate binding)
基因别称
1110025J15Rik，Lag，Tmbim3
染色体号
Chr 15 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_023168 | Ensembl: ENSMUST00000023225
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~7
敲除长度
~4.0 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1913418Mice homozygous for a null allele exhibit no significant alterations in behavior, histopathology or clinical chemistry.
更多信息
GRINA（Glutamate Receptor Ionotropic NMDA-Associated Protein 1）是Lifeguard家族的一员，涉及钙稳态的调控，钙稳态在细胞存活、神经递质释放等关键过程中起着重要作用。GRINA主要与内质网、高尔基体、内体和细胞表面的膜相关联，但其核内存在尚未得到解释。研究发现，GRINA的细胞质N端一半（包含一个富含脯氨酸的域）包含一个潜在的DNA结合序列，以及切割靶点和可能的PY-核定位序列，这使其能够在适当条件下从蛋白质的其他部分释放并进入核内，参与基因的转录、选择性剪接和mRNA输出，这些基因可能涉及脂质和甾醇合成、核糖体生物发生或细胞周期进程。GRINA在核内的存在和功能可能与多种疾病有关，如精神分裂症或乳糜泻[1]。

GRINA基因已被定位到人类染色体的8q24区域。一种遗传性癫痫，良性家族性新生儿惊厥（BFNC），也已被定位到8号染色体。由于NMDA受体在癫痫发病机制中的作用，研究GRINA是否映射到与BFNC相同的8号染色体区域引起了兴趣。荧光原位杂交将GRINA定位于8q24带，远离甲状腺球蛋白基因。最强的信号位于8q24.3。使用97个辐射杂种（RH）面板验证了定位结果。RH映射结果将GRINA定位为8q24上最远端的标记，远离BFNC定义的区间[2]。

GRINA是内质网应激（UPR）的靶基因，通过调节内质网钙稳态控制细胞凋亡。在内质网应激的细胞和动物模型中，Tmbim3 mRNA水平显著上调，受UPR的PERK信号分支控制。GRINA与TMBIM6/BI-1协同调节内质网钙稳态和细胞凋亡，与肌醇三磷酸受体相互作用。D. melanogaster中的功能缺失研究表明，GRINA和TMBIM6/BI-1在内质网应激中具有协同作用。类似地，在斑马鱼胚胎中操纵GRINA水平揭示了在神经元发育和内质网应激的实验模型中控制细胞凋亡的必需作用。这些发现表明，在物种之间存在一组功能相关的细胞死亡调节剂，它们在ER膜上操作，超越了BCL-2家族蛋白[3]。

DNA甲基化与血脂异常的风险相关。高脂血症是心血管疾病的重要危险因素，而血脂异常主要受遗传变异的影响。研究发现，GRINA基因与血脂异常相关，但其分子机制尚未被深入研究。该研究旨在通过比较高脂血症组和对照组的DNA甲基化水平，探讨这些基因的DNA甲基化与血脂异常风险之间的关系。研究结果表明，GRINA基因的DNA甲基化水平与高脂血症风险相关，提示GRINA的DNA甲基化可能增加人类患高脂血症的风险[4]。

PLEC和GRINA已被确定为骨关节炎风险基因。通过识别和表征新的甲基化数量性状位点（mQTLs），发现4个新的OA mQTLs。其中最显著的mQTL包含9个CpG位点，其甲基化与OA风险基因型相关。这些CpG位点位于PLEC基因的7.7 kb区间内，形成2个不同的簇。PLEC和GRINA在软骨中的表达和甲基化与OA风险相关。PLEC编码plectin，一种细胞骨架蛋白，通过调节细胞内信号传导来维持组织完整性。GRINA编码TMBIM3（跨膜BAX抑制剂1基序蛋白家族成员3），调节细胞存活。研究结果表明，在关节中，PLEC和GRINA的表达在OA发展过程中发生改变，并且这种改变是表观遗传调节的。然而，携带OA风险基因型的等位基因阻碍了这种反应，并导致了疾病的发展[5]。

GRINA在结直肠癌中表达上调，与不良预后相关。GRINA过表达显著增加了CRC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。此外，还发现GRINA的表达水平与miR-296-3p负相关。miR-296-3p过表达抑制了GRINA的表达，而miR-296-3p的敲低则增强了GRINA的表达。这些结果表明，miR-296-3p/GRINA轴可能在CRC的进展中发挥重要作用，并可能成为CRC治疗的潜在靶点[6]。

GRINA在胃癌组织中表达显著上调，与不良预后相关。GRINA促进了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。GRINA的过表达增加了PI3K/Akt/mTOR信号通路和糖酵解代谢。GRINA敲低后，胃癌细胞的凋亡率显著增加，促凋亡蛋白Bax的表达显著上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表达显著下调。这些结果表明，GRINA在胃癌的发生和发展中发挥重要作用，并可能成为胃癌治疗的潜在靶点[7]。

GRINA和FAIM2是脑中高度表达的跨膜BAX抑制剂-1基序蛋白家族成员，在短暂脑缺血后具有神经保护作用。EPO处理可上调GRINA和FAIM2的mRNA水平，并减少梗死体积，消除神经功能障碍。GRINA和/或FAIM2缺失小鼠在OGD后细胞死亡率增加，促凋亡蛋白Bax和cleaved-caspase 3的表达上调。GRINA和FAIM2过表达可降低野生型和双缺陷型pMCN的细胞死亡率。这些结果表明，GRINA和FAIM2在脑中高度表达，并在脑缺血后通过不同的caspase发挥EPO介导的神经保护作用[8]。

综上所述，GRINA是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的蛋白质，包括钙稳态调控、细胞凋亡和肿瘤进展。GRINA在核内的存在和功能可能与多种疾病有关，如精神分裂症、乳糜泻、高脂血症和骨关节炎。GRINA在结直肠癌和胃癌中的表达上调与不良预后相关，提示其可能成为这些癌症治疗的潜在靶点。此外，GRINA在脑缺血后具有神经保护作用，可能为缺血性卒中的治疗提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Jiménez-González, Víctor, Ogalla-García, Elena, García-Quintanilla, Meritxell, García-Quintanilla, Albert. 2019. Deciphering GRINA/Lifeguard1: Nuclear Location, Ca2+ Homeostasis and Vesicle Transport. In International journal of molecular sciences, 20, . doi:10.3390/ijms20164005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31426446/
2. Lewis, T B, Wood, S, Michaelis, E K, DuPont, B R, Leach, R J. . Localization of a gene for a glutamate binding subunit of a NMDA receptor (GRINA) to 8q24. In Genomics, 32, 131-3. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8786101/
3. Rojas-Rivera, D, Armisén, R, Colombo, A, Stutzin, A, Hetz, C. 2012. TMBIM3/GRINA is a novel unfolded protein response (UPR) target gene that controls apoptosis through the modulation of ER calcium homeostasis. In Cell death and differentiation, 19, 1013-26. doi:10.1038/cdd.2011.189. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22240901/
4. Liu, Shuai, Li, Yang, Wei, Xian, Fu, Zhen-Yan, Ma, Yi-Tong. 2022. Genetic analysis of DNA methylation in dyslipidemia: a case-control study. In PeerJ, 10, e14590. doi:10.7717/peerj.14590. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36570009/
5. Rice, Sarah J, Tselepi, Maria, Sorial, Antony K, Reynard, Louise N, Loughlin, John. 2019. Prioritization of PLEC and GRINA as Osteoarthritis Risk Genes Through the Identification and Characterization of Novel Methylation Quantitative Trait Loci. In Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 71, 1285-1296. doi:10.1002/art.40849. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30730609/
6. Ma, Huan, Zhang, Xianyu, Li, Na, Tian, Guiying, Li, Shuguang. 2020. Glutamate receptor, ionotropic, N-methyl D-aspartate-associated protein 1, a potential target of miR-296, facilitates proliferation and migration of rectal cancer cells. In Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 84, 2077-2084. doi:10.1080/09168451.2020.1792267. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32657216/
7. Goswami, Dharmendra B, Jernigan, Courtney S, Chandran, Agata, Stockmeier, Craig A, Karolewicz, Beata. 2012. Gene expression analysis of novel genes in the prefrontal cortex of major depressive disorder subjects. In Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 43, 126-33. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.12.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23261523/
8. Yan, Zaihua, Li, Peidong, Xue, Yuan, Zhou, Tong, Zhang, Guangjun. 2021. Glutamate receptor, ionotropic, N‑methyl D‑aspartate‑associated protein 1 promotes colorectal cancer cell proliferation and metastasis, and is negatively regulated by miR‑296‑3p. In Molecular medicine reports, 24, . doi:10.3892/mmr.2021.12339. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34368871/

资料下载

S-KO-11566_6J_66168_Grina_Exon 2~7_strategy.pdf
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