Mrpl38-KO 基因敲除小鼠

MRPL38，也称为线粒体核糖体蛋白L38，是哺乳动物线粒体核糖体蛋白基因家族中的一员。线粒体核糖体蛋白（MRPs）对于线粒体核糖体复合物的结构和功能完整性至关重要。在进化过程中，哺乳动物的线粒体核糖体为了补偿核糖体RNA的丧失，获得了新的Mrp基因。目前，在哺乳动物中已经发现了超过80个MRPs基因。研究表明，这些基因在早期胚胎发生过程中持续表达，并且几乎没有阶段或组织特异性。进一步的研究表明，MRPs基因之间在氨基酸序列上几乎没有相似性，而且大多数Mrp基因都是必需的，缺失它们会导致早期胚胎致死，这表明Mrp基因组之间没有功能冗余。这些结果提示，Mrp基因不是来自单一祖先基因的基因家族，每个MRP在线粒体核糖体复合物中都有独特而重要的作用。鉴于线粒体核糖体对于细胞和生物体存活的重要性，这种缺乏功能冗余的现象令人惊讶。进一步的数据表明，Mrp基因的基因变异可能是导致早期妊娠丢失的原因，应从临床上进行评估[1]。

在另一项研究中，研究人员发现，母体接触3,3'-亚氨基二丙腈（IDPN）会影响子代小鼠的海马神经发生，导致神经发生呈双相性破坏。在暴露期间，神经发生得到促进，而在成年阶段，颗粒细胞谱系群体的范围则减少。该研究调查了与IDPN诱导的神经发生破坏相关的表观遗传性高甲基化和下调基因。在出生后第21天，对雄性子代小鼠的海马齿状回进行甲基捕获测序和实时逆转录PCR分析，随后进行DNA甲基化验证分析。研究发现，Edc4、Kiss1和Mrpl38三个基因在启动子区域表现出高甲基化和转录下调，其中Mrpl38在出生后第77天仍然保持这种变化。免疫组化显示，MRPL38（一种线粒体核糖体蛋白）在海马齿状回门区免疫反应性中间神经元的数量不可逆转地减少，这表明由于中间神经元的线粒体功能障碍导致的迁移受损与神经发生的长期影响之间存在因果关系。Edc4的下调也可能导致出生后第77天神经发生减少，这是由于加工体功能障碍导致的白细胞介素-6下调。Kiss1的下调也可能导致IDPN暴露期间的神经发生促进，这是由于谷氨酸能神经传递的减少，以及出生后第77天神经发生减少，这是由于即早基因的表达减少，而这些基因在维持细胞分化或可塑性方面起着至关重要的作用[2]。

在T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（pre-T LBL）的基因表达谱研究中，研究人员发现，来自所有三个基因型分析的pre-T LBL的Ccl8和Mrpl38基因的表达水平均超过正常同胞的4倍，而Prss16基因的表达则持续下调。然而，研究人员还发现，Cfl1、Tcra、Tcrb、Pbx3、Eif4a、Eif4b和Cox8b等基因在特定转基因系中过度表达或下调。这些研究结果与人类pre-T LBL的情况相似，SCL/LMO1白血病表现出成熟、晚期皮质胸腺细胞的表达谱，而NHD13白血病则表现出更不成熟的胸腺细胞表达谱。研究人员评估了两个最差异表达的基因作为潜在的药物靶点。Cfl1在SCL-LMO1肿瘤中特异性过表达；使用冈田酸灭活Cfl1可以抑制白血病细胞的生长。Ccl8在所有三个转基因系中都过表达，而Ccl8受体拮抗剂可以诱导白血病细胞系的死亡，这表明了一种新的治疗策略[3]。

在研究化疗和CRISPR-Cas9技术在癌症细胞系中耐药性的机制时，研究人员开发了一种新的方法，用于联合分析最近发表的关于药物敏感性和相同癌症细胞系的CRISPR功能缺失筛选的数据集。研究人员首先选择了在几类化合物中持续表现出耐药性的细胞系。然后，他们确定了每个化合物类别的潜在耐药基因，并使用推断的基因调控网络（GRNs）来研究在确定的癌症细胞系中MDR发展的可能机制。研究人员发现，与药物耐药细胞系相关的GRN中，包括UHMK1、RALYL、MGST3、USP9X和ESRG等与耐药性相关的基因，以及SPINK13、LINC00664、MRPL38和EMILIN3等具有间接关联的基因。此外，研究人员还发现，MRPL38、EMILIN3和RALYL等基因在非耐药性癌细胞系中过表达[4]。

在另一项研究中，研究人员通过下一代测序（NGS）对4个样本进行了外显子测序，以寻找与肝细胞癌相关的关键遗传因素。通过应用基于知识的过滤链，研究人员揭示了一组遗传变异，这些变异尚未被当前主要的基因组学数据库识别。通过NGS数据获取和随后应用质量过滤链的数据净化，研究人员揭示了20个由MNVI引起的、5个由INDEL引起的和31个由SNVI引起的肿瘤特异性基因。通过分析这些基因的肝特异性表达谱，研究人员选择了17个基因，这些基因可能是导致肝细胞癌的致病遗传因素。进一步的研究表明，SORD、KRT6A、SVEP1和MRPL38基因中的4个新型变异体是肝细胞癌的关键遗传因素[5]。

在另一项研究中，研究人员对20,9719名无中风/痴呆成年人的全外显子组进行了分析，以确定白质高信号（WMH）的遗传因素。他们发现，在17q25染色体上，多个常见变异体与TRIM65、FBF1和ACOX1基因相关。此外，研究人员还发现，MRPL38基因中的两个低频非同义变异体与WMH的发生有关[6]。

在研究Gestational diabetes mellitus（GDM）患者中长链非编码RNA（lncRNA）的表达时，研究人员发现，GDM组的lncRNA和mRNA的表达与胰岛素信号通路密切相关。LncRNA微阵列分析揭示了7498个基因（3592个上调，3906个下调）在GDM组和健康孕妇对照组之间差异表达，其中包括1098个差异表达的lncRNAs（609个上调，489个下调）。根据lncRNA mRNA网络的调控途径，6个lncRNAs和4个mRNAs在胰岛素抵抗的发病机制中发挥着重要作用。LncRNA ERMP1、TSPAN32和MRPL38与TPH1形成共表达网络，主要参与色氨酸代谢途径和GDM的发生。此外，lncRNA RPL13P5通过PI3K-AKT和胰岛素信号通路与TSC2基因形成共表达网络，这些通路参与GDM中胰岛素抵抗的过程[7]。

在研究Opi-表型时，研究人员发现，MRPL38基因是Opi-突变集中的一员。这些突变体在缺乏肌醇和胆碱的情况下，会导致细胞过度产生和排泄肌醇，从而表现出Opi-表型。这些突变体包括与磷脂合成、转录、蛋白质加工/合成和蛋白质转运相关的基因。MRPL38基因的突变体可以通过添加胆碱来抑制，这表明它们影响磷脂酰胆碱的合成。此外，研究人员还发现，Opi-突变体中的几个突变体会影响未折叠蛋白反应（UPR），这与肌醇的调节相一致[8]。

在另一项研究中，研究人员对9,361名无中风的欧洲血统个体进行了全基因组关联研究（GWAS），以确定WMH的遗传因素。研究人员发现，在17q25染色体上，6个新型风险相关的单核苷酸多态性（SNPs）与WMH的发生相关，其中包括MRPL38基因。这些变异体的等位基因在这些个体中导致WMH负担的轻度增加[9]。

在研究心脏结构和功能的遗传变异时，研究人员采用了一种多性状方法，对3387个个体的全外显子组数据进行了分析。研究人员发现，位于RGS3、CHD3和MRPL38基因中的3个新型变异体对心脏结构和功能具有显著影响。其中，RGS3基因中的罕见变异体NC_000009.11:g.116346115C>A（rs144636307）对左心室质量指数、左心室体积指数和最大左心房前后径具有多效性影响[10]。

综上所述，MRPL38基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括线粒体核糖体功能、神经发生、T细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、化疗和CRISPR-Cas9技术的耐药性、肝细胞癌、白质高信号、Gestational diabetes mellitus和心脏结构和功能。MRPL38基因的变异体与多种疾病的发生和发展相关，这为疾病的诊断和治疗提供了新的思路和策略。