Nampt-KO 基因敲除小鼠

基因Nampt，全称为Nicotinamide phosphoribosyltransferase（烟酰胺磷酸核糖转移酶），是NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成途径中的关键限速酶。NAD+是细胞能量代谢和多种酶的辅因子，参与调控DNA修复、基因表达、细胞凋亡等多种重要的生物学过程。Nampt通过将烟酰胺与5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）结合，生成烟酰胺单核苷酸（NMN），进而转化为NAD+。因此，Nampt的活性直接影响NAD+的水平，进而影响细胞的生理功能。

研究表明，Nampt在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。例如，Nampt在脓毒症的发生发展中起着关键作用。脓毒症是一种由感染引起的严重全身性炎症反应，可导致多器官功能障碍。研究发现，Nampt的表达水平与脓毒症的严重程度和预后密切相关。一项研究发现，通过分析外周血单个核细胞的基因表达谱，建立了与Nampt相关的19个基因的生物标志物，该生物标志物能够有效预测脓毒症患者的生存率[1]。此外，Nampt在肿瘤的发生发展中也有重要作用。例如，Nampt在胶质瘤癌干细胞（GSCs）的维持和肿瘤的去分化过程中发挥关键作用。研究发现，GSCs对化疗和放疗具有高度抵抗性，是导致肿瘤复发和患者死亡的主要原因。NAD+通过喂养聚ADP核糖聚合酶（PARP）和NAD+-依赖性脱乙酰酶（SIRTUINS）来维持GSCs的表型。NAMPT作为NAD+生物合成的限速酶，在GSCs的维持中起着重要作用[2]。此外，Nampt在卵巢癌的治疗中也具有重要意义。研究发现，NAMPT抑制剂能够抑制顺铂诱导的卵巢癌细胞衰老相关癌干细胞（CSCs）的生长，并改善卵巢癌患者的生存率[3]。

除了在疾病中的作用外，Nampt还与细胞的代谢和衰老密切相关。研究发现，Nampt的激活剂P7C3能够改善糖尿病和骨骼肌功能，调节细胞代谢和脂质介质。P7C3能够降低糖尿病小鼠的血糖水平，提高胰岛素和葡萄糖耐受性，并改善骨骼肌的功能和形态。此外，P7C3还能够上调Pdk4和Cpt1的表达，下调Fgf21和16S的表达，并改变肌肉中慢氧化型肌球蛋白重链（MyHC1）的表达。这些结果表明，P7C3通过激活Nampt，改善糖尿病和骨骼肌功能，调节细胞代谢和脂质介质[4]。

此外，Nampt还与细胞的衰老过程密切相关。研究发现，miR-146a通过抑制Nampt的表达，抑制NAD+/SIRT信号通路，从而阻碍AMPK的抗衰老作用。AMPK激活剂二甲双胍和AICAR能够抑制miR-146a的表达，并促进IκB激酶（IKK）的磷酸化，进而抑制核因子-κB（NF-κB）的活性。这些结果表明，miR-146a通过抑制Nampt的表达，抑制NAD+/SIRT信号通路，从而阻碍AMPK的抗衰老作用[5]。

此外，Nampt还与神经内分泌癌的治疗有关。研究发现，NAMPT抑制剂对神经内分泌癌具有治疗作用，而维生素烟酰胺的摄入会降低NAMPT抑制剂的治疗效果。研究发现，神经内分泌表型与肺和前列腺癌对NAMPT抑制剂的敏感性相关，而NAMPT抑制剂的疗效可以通过饮食干预得到增强。此外，研究发现，血液中的烟酸核糖（NAR）会降低NAMPT抑制剂的治疗效果，而通过营养或遗传操作降低血液中的NAR水平，可以增强NAMPT抑制剂对神经内分泌癌的治疗作用[6]。

此外，Nampt还与结直肠癌的发生发展密切相关。研究发现，NAMPT在SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中高表达，而SPP1+ TAMs与免疫抑制活性相关。NAMPT高表达的基因特征与结直肠癌患者的预后不良相关。研究发现，NAMPT缺陷小鼠的巨噬细胞中，HIF-1α不稳定，导致M2样TAMs极化减少。NAMPT缺陷导致巨噬细胞的吞噬活性显著降低，从而增强STING信号通路和I型IFN反应基因的表达。这些基因的表达增强TME中的抗肿瘤免疫，通过增强细胞毒性T细胞活性。这些结果表明，NAMPT启动的TAM特异性基因可以用于预测CRC患者的预后不良；针对NAMPT的治疗策略可能为构建CRC进展中的免疫刺激性TME提供有希望的途径[7]。

综上所述，基因Nampt在多种生物学过程中发挥重要作用，包括脓毒症、肿瘤、细胞代谢、衰老和神经内分泌癌的治疗。Nampt的研究有助于深入理解NAD+的生物合成和生物学功能，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。