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Wdr4-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
WD repeat domain 4
基因别称
D530049K22Rik，Wh，mWH
染色体号
Chr 17 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_021322 | Ensembl: ENSMUST00000171171
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~6
敲除长度
~3.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1889002Mice homozygous for a null allele display lethality during organogenesis with increased apoptosis and DNA damage.
WDR4基因编码WD重复结构域4蛋白，是RNA N7-甲基鸟苷（m7G）甲基转移酶复合物的一个非催化亚基。WDR4蛋白在RNA的m7G修饰中发挥着重要作用，这种修饰对RNA的稳定性和功能有显著影响。WDR4在细胞生长、发育和肿瘤发生等多个生物学过程中都扮演着重要的角色。
WDR4基因的多态性与多种肿瘤的易感性相关。在一项针对中国汉族人群的研究中，研究人员对313名肝母细胞瘤患者和1446名对照者进行了病例对照研究，发现WDR4基因的五个多态性位点（rs2156315 C>T、rs2156316 C>G、rs6586250 C>T、rs15736 G>A和rs2248490 C>G）与肝母细胞瘤的易感性没有显著关联。然而，分层分析显示，在女性中，同时存在2-5个风险基因型的个体，其患肝母细胞瘤的风险增加了2.23倍[1]。这表明，尽管单个多态性位点的影响可能较弱，但多个位点组合可能会显著增加肝母细胞瘤的风险。
在乳腺癌中，WDR4基因也发挥着重要作用。一项研究表明，WDR4基因与乳腺癌的进展和免疫治疗耐药性相关。研究人员发现，WDR4基因的表达水平与乳腺癌患者的预后密切相关。高水平WDR4表达的患者，其免疫微环境受到抑制，且对辅助化疗和PD-L1阻断治疗表现出耐药性。此外，WDR4的抑制能够显著减缓乳腺癌的进展，并参与调节细胞周期和mTORC1信号通路[2]。
WDR4基因还与儿童Wilms瘤的易感性相关。在一项针对中国儿童的研究中，研究人员对414名Wilms瘤患者和1199名对照者进行了病例对照研究，发现WDR4基因的rs6586250 C>T多态性与Wilms瘤的易感性显著相关。此外，分层分析显示，rs6586250 TT基因型和携带1-5个风险基因型的个体，其患Wilms瘤的风险也显著增加[3]。
WDR4基因在tRNA的m7G修饰中也发挥着重要作用。一项研究揭示了METTL1-WDR4复合物如何通过形状互补识别tRNA底物并催化甲基化。METTL1和WDR4的晶体结构以及METTL1-WDR4-tRNA的冷冻电子显微镜结构表明，复合物表面通过形状互补识别tRNA的肘部。此外，研究还发现METTL1的N端与辅因子结合，并导致tRNA、催化环和WDR4 C端的构象变化，从而激活m7G甲基化[4]。
除了在肿瘤发生中的作用，WDR4基因还与男性生育能力相关。一项研究发现，WDR4基因的多态性与男性不育症有关。该研究通过全表型关联研究（PheWAS）和基因关联研究，发现WDR4基因的rs465663多态性与弱精子症（asthenozoospermia）相关。此外，功能注释和实验验证表明，低表达WDR4的个体更容易发生DNA断裂[5]。
WDR4基因还与食管鳞状细胞癌的发生发展相关。一项研究发现，METTL1和WDR4蛋白在食管鳞状细胞癌组织中显著上调，并与不良预后相关。METTL1或WDR4的敲低导致m7G修饰的tRNA表达降低，并减少了RPTOR/ULK1/自噬途径中一些致癌转录本的翻译。此外，METTL1条件性敲除和敲入小鼠模型进一步证实了METTL1在促进食管鳞状细胞癌发生发展中的重要作用[6]。
WDR4基因还与头颈鳞状细胞癌的进展相关。一项研究发现，METTL1/WDR4复合物在头颈鳞状细胞癌中上调，并与不良预后相关。METTL1或WDR4的敲低导致m7G修饰的tRNA表达降低，并减少了PI3K/AKT/mTOR信号通路中一些致癌转录本的翻译。此外，单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，METTL1的敲除改变了肿瘤微环境，并影响了肿瘤细胞与基质细胞之间的相互作用。这表明，METTL1通过调节全局mRNA翻译，包括PI3K/AKT/mTOR信号通路，以及改变免疫微环境，来促进头颈鳞状细胞癌的发展和恶性[7]。
WDR4基因还与肝细胞癌对酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼的耐药性相关。一项研究发现，仑伐替尼耐药的肝细胞癌细胞中，tRNA N7-甲基鸟苷（m7G）甲基转移酶复合物的两个关键组分METTL1和WDR4显著上调。METTL1的敲低能够克服耐药性，并促进仑伐替尼治疗下的肝细胞癌细胞凋亡。此外，动物实验进一步证实了METTL1/WDR4介导的m7G tRNA修饰在仑伐替尼耐药中的作用。机制研究表明，METTL1促进了EGFR通路基因的翻译，从而触发耐药性[8]。
WDR4/TRIM28复合物在仑伐替尼耐药中也发挥着重要作用。一项研究发现，仑伐替尼耐药的肝细胞癌组织和细胞中，N7-甲基鸟苷（m7G）修饰和WDR4表达水平升高。功能获得和功能缺失实验表明，WDR4促进了肝细胞癌仑伐替尼耐药和肿瘤进展。通过蛋白质组学和RNA免疫沉淀PCR分析，研究人员发现TRIM28是WDR4的一个重要靶基因。WDR4促进了TRIM28的表达，进一步影响了目标基因的表达，从而增加了细胞获得的干细胞特征和仑伐替尼耐药性。临床组织数据表明，TRIM28的表达与WDR4水平相关，且两者表达水平与不良预后呈正相关[9]。
综上所述，WDR4基因在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括肿瘤发生、发展和耐药性。WDR4基因的多态性与多种肿瘤的易感性相关，而WDR4基因的表达水平和功能改变则与肿瘤的进展、免疫治疗耐药性和对特定药物的耐药性相关。此外，WDR4基因还与男性生育能力和食管鳞状细胞癌的发生发展相关。这些发现为深入理解WDR4基因的生物学功能和其在疾病发生发展中的作用提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
参考文献：
1. He, Shaohua, Zhu, Jinhong, Xiao, Zhixiang, He, Jing, Xu, Di. 2022. WDR4 gene polymorphisms increase hepatoblastoma susceptibility in girls. In Journal of Cancer, 13, 3342-3347. doi:10.7150/jca.76255. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36186903/
2. Luo, Yongzhou, Tian, Wenwen, Kang, Da, Lin, Huan, Wei, Weidong. 2024. RNA modification gene WDR4 facilitates tumor progression and immunotherapy resistance in breast cancer. In Journal of advanced research, , . doi:10.1016/j.jare.2024.06.029. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38960276/
3. Deng, Linqing, Hua, Rui-Xi, Deng, Changmi, He, Jing, Fu, Wen. 2023. WDR4 gene polymorphisms and Wilms tumor susceptibility in Chinese children: A five-center case-control study. In Journal of Cancer, 14, 1293-1300. doi:10.7150/jca.83747. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37283791/
4. Ruiz-Arroyo, Victor M, Raj, Rishi, Babu, Kesavan, Roberts, Paul H, Nam, Yunsun. 2023. Structures and mechanisms of tRNA methylation by METTL1-WDR4. In Nature, 613, 383-390. doi:10.1038/s41586-022-05565-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36599982/
5. Xia, Peng, Zhang, Hao, Xu, Kequan, Zhang, Zhonglin, Yuan, Yufeng. 2021. MYC-targeted WDR4 promotes proliferation, metastasis, and sorafenib resistance by inducing CCNB1 translation in hepatocellular carcinoma. In Cell death & disease, 12, 691. doi:10.1038/s41419-021-03973-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34244479/
6. Wang, Yu-Jia, Mugiyanto, Eko, Peng, Yun-Ting, Hsu, Ming-I, Chang, Wei-Chiao. 2021. Genetic Association of the Functional WDR4 Gene in Male Fertility. In Journal of personalized medicine, 11, . doi:10.3390/jpm11080760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34442404/
7. Han, Hui, Yang, Chunlong, Ma, Jieyi, Choe, Junho, Lin, Shuibin. 2022. N7-methylguanosine tRNA modification promotes esophageal squamous cell carcinoma tumorigenesis via the RPTOR/ULK1/autophagy axis. In Nature communications, 13, 1478. doi:10.1038/s41467-022-29125-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35304469/
8. Chen, Jie, Li, Kang, Chen, Jianwen, Wang, Anxun, Chen, Demeng. 2022. Aberrant translation regulated by METTL1/WDR4-mediated tRNA N7-methylguanosine modification drives head and neck squamous cell carcinoma progression. In Cancer communications (London, England), 42, 223-244. doi:10.1002/cac2.12273. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35179319/
9. Huang, Manling, Long, Jianting, Yao, Zhijia, Xu, Lixia, Kuang, Ming. . METTL1-Mediated m7G tRNA Modification Promotes Lenvatinib Resistance in Hepatocellular Carcinoma. In Cancer research, 83, 89-102. doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-0963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36102722/
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