Apba3-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Apba3-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-10991

品系全称

C57BL/6JCya-Apba3em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-57267-Apba3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Apba3-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-10991) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
amyloid beta precursor protein binding family A member 3
基因别称
Mint-3,X11gamma,lin-10,mint3
染色体号
Chr 10 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_018758 | Ensembl: ENSMUST00000057798
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~2.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1888527Deletion in mutants causes abnormalities in colon morphology and physiology, increased circulating blood urea nitrogen, and decreased serum chloride, sodium and potassium levels. Surviving homozygotes display diarrhea, postnatal viability and decreased life span.
APBA3(也称为X11L2或Mint3),是X11蛋白家族的第三位成员,与阿尔茨海默病的β-淀粉样前体蛋白(APP)相互作用。该基因编码一个包含三个蛋白质-蛋白质相互作用域的蛋白质:一个磷酸酪氨酸相互作用域(PID)和两个PDZ结构域。APBA3基因跨越约11 kb,由十个编码外显子和一个非编码外显子组成。转录起始位点位于一个CpG岛中,5'-上游区域约1.2 kb已被测序,并通过瞬时转染实验证实了其功能启动子活性。APBA3基因定位于19号染色体,对其基因组结构的确定将有助于连锁分析和在阿尔茨海默病患者中寻找APBA3基因的突变[1]。

APBA3在巨噬细胞功能中发挥重要作用。在巨噬细胞中,APBA3抑制因子抑制HIF-1(FIH-1)在常氧条件下的活性,从而释放HIF-1活性。缺乏APBA3基因的巨噬细胞表现出对脂多糖(LPS)诱导的败血症休克的显著抵抗力。这些巨噬细胞的ATP水平降低了60%,导致糖酵解、细胞因子产生和迁移等ATP依赖性活动减少。通过在骨髓细胞中特异性删除Apba3基因,也证实了LPS诱导的败血症休克得到显著缓解。这表明APBA3在巨噬细胞中具有细胞类型特异性的能量产生调节功能,这可能导致开发治疗感染和疾病期间异常巨噬细胞功能的新疗法[2]。

在韩国女性中,APBA3基因的一个错义突变与卵巢早衰(POF)的风险增加相关。研究发现,一个编码APBA3基因中的错义变异(缬氨酸>甘氨酸)的单核苷酸多态性(SNP)与POF显著相关。APBA3蛋白结合FIH-1,抑制缺氧诱导因子-1α(HIF-1α),而HIF-1α通过调节细胞增殖因子和促卵泡激素介导的自噬,对颗粒细胞的增殖至关重要。这些数据表明,APBA3可能是POF的候选致病基因[3]。

APBA3基因的DNA甲基化在边缘型人格障碍(BPD)中可能作为对心理治疗的反应的生物标志物。研究发现,在BPD患者中,APBA3和MCF2基因的甲基化状态与心理治疗结果高度相关。在辩证行为疗法(DBT)治疗之前,与未对治疗产生反应的患者相比,对治疗有反应的患者中APBA3和MCF2基因的甲基化水平显著升高。这表明APBA3的甲基化状态可能有助于预测BPD患者对DBT治疗的反应[4]。

此外,APBA3在骨源性细胞中表达,可以促进乳腺癌模型小鼠的肺转移。在MMTV-PyMT乳腺癌模型小鼠中,Mint3的耗竭不影响肿瘤的发生和生长,但降低了肺转移的发生。这些发现表明,在骨源性细胞中靶向APBA3可能是预防转移和改善乳腺癌患者预后的有效策略[5]。

在高血压和老龄化的相互作用下,认知功能和海马体中与β-淀粉样蛋白生成和阿尔茨海默病相关的基因表达发生变化。研究发现,在老龄高血压小鼠中,与APP相关的信号传导蛋白(如Mint3/APBA3和Fe65/APBB1)的表达发生变化。这些基因的改变可能有助于阐明高血压如何促进阿尔茨海默病的发病机制和临床表现[6]。

在阿尔茨海默病中,脉络丛基因的表达发生变化,这可能导致脑脊液(CSF)的产生和脑内稳态受损。研究发现,在阿尔茨海默病患者中,APBA3等基因的表达发生变化,这可能导致CSF的产生和清除受损,从而促进神经炎症和神经元死亡。这些发现有助于识别阿尔茨海默病中的新型治疗靶点[7]。

最后,膜型1基质金属蛋白酶(MT1-MMP)通过非蛋白酶机制调节巨噬细胞中的能量产生。MT1-MMP的细胞质尾部与FIH-1结合,抑制其活性,从而激活HIF-1,促进ATP的产生。这表明APBA3可能通过调节HIF-1的活性在巨噬细胞的能量代谢中发挥作用[8]。

综上所述,APBA3在多种生物学过程中发挥重要作用,包括阿尔茨海默病、卵巢早衰、边缘型人格障碍、乳腺癌和巨噬细胞功能。APBA3的表达和功能异常可能参与多种疾病的发病机制,这为开发针对这些疾病的新型治疗策略提供了新的思路和靶点。未来的研究需要进一步探索APBA3的生物学功能,以及其在疾病发生和发展中的作用机制。

参考文献:
1. Tanahashi, H, Tabira, T. . Genomic organization of the human X11L2 gene (APBA3), a third member of the X11 protein family interacting with Alzheimer's beta-amyloid precursor protein. In Neuroreport, 10, 2575-8. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10574372/
2. Hara, Toshiro, Mimura, Kouhei, Abe, Takaya, Seiki, Motoharu, Sakamoto, Takeharu. 2011. Deletion of the Mint3/Apba3 gene in mice abrogates macrophage functions and increases resistance to lipopolysaccharide-induced septic shock. In The Journal of biological chemistry, 286, 32542-51. doi:10.1074/jbc.M111.271726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21778228/
3. Park, JeongMan, Park, YoungJoon, Koh, Insong, Lee, Eunil, Kwack, KyuBum. 2020. Association of an APBA3 Missense Variant with Risk of Premature Ovarian Failure in the Korean Female Population. In Journal of personalized medicine, 10, . doi:10.3390/jpm10040193. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33114509/
4. Knoblich, Nora, Gundel, Friederike, Brückmann, Christof, Frischholz, Christian, Nieratschker, Vanessa. 2017. DNA methylation of APBA3 and MCF2 in borderline personality disorder: Potential biomarkers for response to psychotherapy. In European neuropsychopharmacology : the journal of the European College of Neuropsychopharmacology, 28, 252-263. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.12.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29274998/
5. Hara, Toshiro, Murakami, Yoshinori, Seiki, Motoharu, Sakamoto, Takeharu. 2017. Mint3 in bone marrow-derived cells promotes lung metastasis in breast cancer model mice. In Biochemical and biophysical research communications, 490, 688-692. doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.102. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28634075/
6. Teschler, Stefanie, Bartkuhn, Marek, Künzel, Natascha, Dammann, Gerhard, Dammann, Reinhard. 2013. Aberrant methylation of gene associated CpG sites occurs in borderline personality disorder. In PloS one, 8, e84180. doi:10.1371/journal.pone.0084180. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24367640/
7. Arora, Komal, Belcaid, Mahdi, Lantz, Megan J, Taketa, Ruth, Nichols, Robert A. 2020. Transcriptome Profile of Nicotinic Receptor-Linked Sensitization of Beta Amyloid Neurotoxicity. In Scientific reports, 10, 5696. doi:10.1038/s41598-020-62726-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231242/
8. Csiszar, Anna, Tucsek, Zsuzsanna, Toth, Peter, Sonntag, William E, Ungvari, Zoltan. 2013. Synergistic effects of hypertension and aging on cognitive function and hippocampal expression of genes involved in β-amyloid generation and Alzheimer's disease. In American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 305, H1120-30. doi:10.1152/ajpheart.00288.2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23955715/