Ltb4r2-KO 基因敲除小鼠

Ltb4r2，也称为BLT2，是白细胞三烯B4（Leukotriene B4，LTB4）受体2，属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族。LTB4是一种重要的炎症介质，参与多种炎症反应过程，包括炎症细胞的募集、趋化和活化。BLT2作为一种低亲和力受体，在炎症反应中发挥着重要的调节作用。

在慢性炎症性疾病中，巨噬细胞被持续募集到炎症组织中，它们可能加剧或缓解炎症环境。BLT2在巨噬细胞功能中的作用尚不完全清楚。研究发现，BLT2在骨髓来源和腹膜巨噬细胞中表达，并通过转录组分析发现BLT2在巨噬细胞迁移中发挥作用。体外研究表明，BLT2不介导巨噬细胞的极化，但对其趋化功能至关重要，可能通过下游基因Ccl5和Lgals3介导。此外，使用斑马鱼模型的研究发现，BLT2的敲低或BLT2信号通路的化学抑制会损害巨噬细胞在尾鳍损伤、胰岛损伤和肝脏炎症中的迁移能力。进一步研究发现，在Ltb4r2基因敲除小鼠中，巨噬细胞在脂多糖刺激下的迁移能力受损，这表明BLT2在炎症过程中介导巨噬细胞迁移，可能是炎症性病理的潜在治疗靶点[1]。

肝星状细胞（HSC）在肝细胞癌（HCC）中发挥重要作用，激活的HSC会转化为癌症相关成纤维细胞。研究发现，选择性地在激活的HSC中敲除硬脂酰辅酶A脱氢酶2（Scd2）可以抑制核CTNNB1和YAP1在肿瘤和肿瘤微环境中的表达，从而预防肝肿瘤的发生。肿瘤抑制与LTB4R2及其高亲和力氧化脂质配体12-羟基十七碳三烯酸（12-HHTrE）的减少相关。遗传或药理抑制LTB4R2可以复制CTNNB1和YAP1的失活和肿瘤抑制。单细胞RNA测序发现，肿瘤相关HSC表达Cyp1b1但不表达其他12-HHTrE生物合成基因。HSC以SCD和CYP1B1依赖的方式释放12-HHTrE，其条件培养基可以重现LTB4R2介导的12-HHTrE对HCC细胞的治疗效果。研究发现，CYP1B1表达HSC在LTB4R2阳性的HCC细胞附近被发现，而LTB4R2的拮抗或敲低可以抑制患者HCC类器官的生长。这些发现表明，HSC诱导的12-HHTrE-LTB4R2-CTNNB1-YAP1通路可能是HCC的潜在治疗靶点[2]。

癌细胞相关成纤维细胞（CAFs）通过招募骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）促进肿瘤生长。5-脂氧合酶（5-LO）在髓样细胞中高度表达，对于合成LTB4至关重要。LTB4通过激活其受体BLT2参与肿瘤进展。研究发现，CAFs通过5-LO调节MDSC的功能，以增强高度致密的肝内胆管癌（ICC）中的癌症干细胞性，这是癌症侵袭性和化疗耐药性的驱动力。研究发现，CAFs条件培养基刺激MDSCs中5-LO的表达和活性，而5-LO抑制剂可以损害MDSCs的干细胞性增强能力。进一步研究发现，IL-6和IL-33主要由CAFs表达，介导MDSCs中5-LO代谢的过度激活。研究发现，LTB4-BLT2轴是5-LO促进癌症干细胞性的关键下游代谢物信号，因为LTB4处理或BLT2阻断可以显著降低CAFs诱导的MDSCs的干细胞性增强效应。此外，BLT2阻断可以增强ICC患者异种移植模型的化疗效果。这些研究揭示了CAFs在调节MDSCs以增强癌症干细胞性中的作用，并提出了5-LO/LTB4-BLT2轴作为ICC化疗耐药性治疗靶点的可能性[3]。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种具有高侵袭性和低生存率的分子亚型。长期以来，化疗是TNBC的唯一系统治疗方法，而可操作的分子靶点的识别可能最终改善TNBC患者的预后。研究发现，在TNBC样本中，LTB4R和LTB4R2基因的CpG岛存在显著的低甲基化。RNA测序和DNA甲基化数据分析表明，LTB4R和LTB4R2基因的表达与CpG位点的DNA甲基化呈负相关。研究发现，LTB4R和LTB4R2基因的表达与TNBC患者的总生存率相关。此外，研究发现，LTB4受体抑制剂LY255283、米诺环素、水飞蓟宾、白藜芦醇、米替格林、1-氮杂烷二醇、卡贝托辛和Pim-1抑制剂2可以作为TNBC患者肿瘤中LTB4R/LTB4R2低甲基化/上调的候选治疗药物。这些发现表明，白细胞三烯B4受体的表观遗传状态是TNBC的潜在预测和预后生物标志物，这些发现可能通过引入新的治疗辅助药物来改善TNBC患者的个体化治疗[4]。

哮喘是一种常见的呼吸系统疾病，其发病机制与炎症介质的产生有关。研究发现，参与LTB4产生的基因ALOX5AP和LTA4H的基因多态性与哮喘易感性相关，表明LTB4在疾病中发挥作用。然而，关于LTB4受体基因多态性的作用尚不清楚。研究发现，LTB4R1和LTB4R2基因在肺组织中表达，并且存在多个5'-非编码外显子，表明存在额外的调节水平。此外，研究发现，LTB4R1和LTB4R2基因存在多个启动子区域，并且这些基因存在多态性。然而，LTB4R1和LTB4R2基因的SNPs与哮喘易感性、FEV1或疾病严重程度没有相关性[5]。

非梗阻性无精子症（NOA）是一种常见的男性不育原因，其发病机制尚不完全清楚。研究发现，NOA患者的睾丸中，G蛋白偶联受体、鸟苷酸交换因子、膜转运蛋白和小GTP酶基因的表达发生改变。研究发现，在NOA患者的精子中，GOLGA8IP、OR2AT4、PHKA1、A2M、OR56A1、SEMA3G、LRRC17、APP、ARHGAP33、RABGEF1、NPY2R、GHRHR、LTB4R2、GRIK5、OR6K6、NAPG、OR6C65、VPS35、FPR3和ARL4A的表达上调，而MARS、SIRPG、OGFR、GPR150、LRRK1和NGEF的表达下调。此外，在NOA患者的Sertoli细胞中，GBP3、GBP3、TNF、TGFB3和CLTC的表达上调，而PAQR4、RRAGD、RAC2、SERPINB8、IRPB1、MRGPRF、RASA2、SIRPG、RGS2、RAP2A、RAB2B、ARL17、SERINC4、XIAP、DENND4C、ANKRA2、CSTA、STX18和SNAP23的表达下调。这些发现表明，G蛋白传导蛋白基因表达的改变可能在NOA的发病机制中发挥重要作用[6]。

类风湿性关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，其并发症包括间质性肺病（ILD）。研究发现，RA-ILD患者的循环单核细胞表现出独特的基因表达谱，与IPF患者的单核细胞基因表达特征更为相似，而与RA患者的单核细胞基因表达特征不同。此外，RA-ILD患者的单核细胞中，参与调节炎症和纤维化、表观遗传修饰和巨噬细胞活化的基因表达上调。这些研究结果表明，RA-ILD患者的循环单核细胞基因表达谱具有独特性，可能与IPF更为相似，而与RA不同。这些发现对于理解RA-ILD的发病机制和寻找新的治疗靶点具有重要意义[7]。

瞬时受体电位香草酸受体1（TRPV1）是一种敏感于热、辣椒素、辛辣化学物质和其他有害刺激的离子通道。它们在疼痛通路中发挥重要作用，与炎症因子如白细胞三烯协同介导敏感化和痛觉过敏。TRPV1是多种新型镇痛药物的靶点，因此，TRPV1基因变异可能是药物效应的药效基因调节剂。研究发现，基于AmpliSeq™面板的下一代测序（NGS）方法可以有效地检测TRPV1基因和调节基因BLT1和BLT2的基因变异。研究发现，NGS方法可以检测到大约140个染色体位点，这些位点的核苷酸序列与参考序列GRCh37 hg19存在差异。这些结果表明，基于AmpliSeq™面板和Ion PGM™测序的NGS方法是一种高效的突变检测方法，适用于大规模的TRPV1和相关基因的测序[8]。

Kagocel是一种合成的羧甲基纤维素衍生物，与棉酚共聚化。临床数据显示，它对治疗流感和其他病毒感染是安全有效的，通过增强干扰素的产生来实现。肠道相关淋巴组织似乎是Kagocel作用的位点。研究发现，Kagocel处理可以上调Peyer's结淋巴细胞的基因表达，包括参与炎症反应、抗病毒防御、淋巴细胞存活和增殖的基因。此外，Kagocel还可以上调多种转录因子和主调节因子的表达，这些转录因子和主调节因子可能参与Kagocel的免疫调节作用。这些研究结果表明，Kagocel可能通过模式识别受体介导其作用，并可能涉及干扰素自分泌环路[9]。

肺癌是一种具有高死亡率的癌症，分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），后者进一步分为鳞状细胞癌（SCC）和腺癌（AD）。尽管新型治疗方法的引入，但肺癌的预后仍然很差。研究发现，CSNK1A1、KDM2A和LTB4R2是肺癌中新的可治疗的脆弱性基因。研究发现，遗传或药理抑制这些基因可以抑制肺癌细胞的增殖。这些研究结果为肺癌的治疗提供了新的思路和策略[10]。

综上所述，Ltb4r2（BLT2）是一种重要的炎症介质LTB4的受体，在炎症反应、肿瘤发生和癌症干细胞性中发挥重要作用。BLT2的调节机制涉及多种信号通路和下游基因，如Ccl5、Lgals3、CTNNB1、YAP1、MDSCs、5-LO和干扰素。BLT2的表达和功能与多种疾病相关，包括慢性炎症性疾病、肝细胞癌、肝内胆管癌、三阴性乳腺癌、非梗阻性无精子症、类风湿性关节炎、肺癌和病毒感染。BLT2可能是治疗这些疾病的重要靶点，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。