Ascl3-KO 基因敲除小鼠

ASCL3，也称为Sgn1，是achaete-scute复合物家族的一个成员，属于哺乳动物achaete scute（Mash）基因家族的转录因子。ASCL家族基因在神经系统的正常发育中起着关键作用，并且其功能失调与精神疾病和神经系统疾病有关。ASCL3在哺乳动物唾液腺中表达，主要局限于导管细胞。唾液腺的功能依赖于分泌性浆细胞，它们负责唾液的形成，以及导管细胞，它们修饰唾液并将其输送到口腔。唾液腺导管也是成年腺体中祖细胞的假定部位。使用Cre重组酶介导的报告系统，研究者追踪了Ascl3表达细胞在引入EGFP-Cre表达盒到Ascl3位点后发生的命运。谱系追踪显示，这些细胞是所有三个主要唾液腺中浆细胞和导管细胞类型的祖细胞。在分化的后代中，Ascl3的表达下调。这些数据直接证明了导管细胞和浆细胞区室之间的祖细胞-后代关系，并确定了一个由Ascl3表达标记的多能祖细胞群，能够产生两种腺体细胞类型。研究者得出结论，Ascl3表达细胞有助于维持成年唾液腺[3]。

ASCL3在癌症中的表达和作用也引起了关注。研究发现，ASCL3在乳腺癌中高表达，这与乳腺癌的发展相关。此外，ASCL3在多种癌症中的表达水平与正常组织相比有所不同。与正常组织相比，ASCL1在肺癌、胰腺癌、肾脏癌、食管癌和头颈癌中表达更高，而ASCL2在乳腺癌、结肠癌、胃癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌和睾丸癌中表达更高。然而，ASCL3仅在乳腺癌中表现出高表达。有趣的是，ASCL1在黑色素瘤和膀胱癌、乳腺癌、胃癌和结肠癌中表达下调。ASCL2在肉瘤、黑色素瘤、脑癌和前列腺癌中表达水平较低。ASCL3表达在淋巴瘤、膀胱癌、宫颈癌、肾脏癌和上皮癌中有所下降。类似地，ASCL5在大多数脑癌亚型中，如胶质母细胞瘤和少突胶质细胞瘤，表达较低。这些分析支持了特定ASCL成员可能在癌症发展中起重要作用的假设[1]。

除了在癌症中的表达，ASCL3还在唾液腺的维持和再生中发挥作用。研究显示，Ascl3表达的细胞代表了一种分子上不同的、增殖的祖细胞群体，位于唾液腺导管中。Ascl3敲除小鼠的唾液腺比野生型同胞小鼠小，但唾液分泌正常。它们表现出较低水平的细胞增殖，与其较小的体积一致。在没有Ascl3的情况下，细胞保持了其祖细胞功能，并继续产生浆细胞和导管细胞。为了直接测试祖细胞在唾液腺发育和再生中的作用，研究者使用Cre激活的表达白喉毒素（DTA）在Ascl3表达的细胞群体中，导致Ascl3+细胞的特异性细胞消除。在没有Ascl3+祖细胞的情况下，小鼠发展出形态正常的、尽管较小的唾液腺，能够分泌唾液。此外，在一个导管结扎的唾液腺损伤模型中，这些小鼠的腺体能够再生浆细胞。研究结果表明，Ascl3+细胞是活跃的增殖祖细胞，但它们不是唾液腺发育或再生的唯一前体细胞。研究者得出结论，唾液腺中组织稳态的维持必须涉及多个祖细胞群体[2]。

ASCL3的表达和功能还与神经精神疾病相关。研究发现，ASCL3在神经母细胞瘤中表达上调，与不良预后有强相关性。ASCL3通过m6A-YTHDF1依赖机制抑制YWHAH表达，激活PI3K/AKT信号通路，促进神经母细胞瘤细胞活性。此外，ASCL3还可以通过促进PRC2和KDM5B在二价结构域上的结合，影响组蛋白修饰，进而调控二价结构基因的表达[4][5]。

综上所述，ASCL3是一种重要的转录因子，在神经系统的发育、唾液腺的维持和再生以及神经精神疾病中发挥重要作用。ASCL3在癌症中的表达和功能也引起了关注，其在乳腺癌等癌症中的高表达与癌症的发展相关。此外，ASCL3的研究有助于深入理解神经精神疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。