Dhodh-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Dhodh-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-10933

品系全称

C57BL/6JCya-Dhodhem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-56749-Dhodh-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Dhodh-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-10933) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
dihydroorotate dehydrogenase
基因别称
2810417D19Rik
染色体号
Chr 8 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_020046 | Ensembl: ENSMUST00000123605
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.4 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1928378Mice homozygous for a knock-out allele exhibit abnormalities in trophoblast layer formation and complete embryonic lethality during organogenesis.
DHODH,即二氢乳清酸脱氢酶,是嘧啶生物合成途径中的关键限速酶。该酶负责将二氢乳清酸氧化为乳清酸,后者是尿嘧啶单磷酸盐(UMP)的前体,而UMP是嘧啶核苷酸生物合成途径中的关键中间体。嘧啶核苷酸是DNA和RNA合成的必要成分,因此DHODH在维持细胞代谢和遗传信息传递中发挥着重要作用。DHODH通常定位于线粒体内膜,但也可能存在于细胞质中,这取决于细胞类型和生理状态。

近年来,DHODH在细胞死亡过程中的作用日益受到关注。特别是,DHODH被发现与一种称为铁死亡的调节性细胞死亡形式有关。铁死亡是一种由脂质过氧化引起的细胞死亡形式,其特征是细胞内铁积累和脂质过氧化物积累。DHODH在铁死亡中的关键作用在于它能够减少辅酶Q10,这是一种自由基捕获抗氧化剂,具有抗铁死亡活性。通过减少辅酶Q10,DHODH能够抑制铁死亡,从而保护细胞免受这种形式的细胞损伤。DHODH的这一功能使其成为治疗多种疾病,包括癌症和神经退行性疾病的潜在靶点。

在癌症研究中,DHODH被发现与铁死亡防御机制有关。例如,研究表明,抑制DHODH可以诱导低GPX4表达的癌细胞发生铁死亡,GPX4是一种主要的铁死亡防御蛋白[1]。此外,DHODH的抑制还可以增强免疫检查点阻断疗法的疗效,这可能是因为DHODH的抑制增加了癌细胞抗原呈递[3]。在急性髓系白血病(AML)中,DHODH的抑制被发现可以克服分化阻滞,促进白血病细胞分化,从而提高治疗成功率[4]。

除了在癌症中的作用,DHODH还与神经发育疾病有关。例如,DHODH的双等位基因突变会导致米勒综合征,这是一种罕见的遗传疾病,其特征是颅面畸形和肢体畸形[5]。此外,DHODH的抑制也被认为在心脏保护中发挥作用,例如,在心脏移植过程中,DHODH的抑制被发现可以减轻铁死亡,从而保护心脏免受损伤[2]。

综上所述,DHODH在维持细胞代谢、遗传信息传递和细胞死亡过程中发挥着重要作用。DHODH的功能失调与多种疾病的发生和发展有关,包括癌症、神经退行性疾病和遗传性疾病。因此,DHODH是治疗这些疾病的重要潜在靶点。通过深入理解DHODH的功能和作用机制,我们可以开发新的治疗方法,以改善这些疾病的治疗效果。

参考文献:
1. Mao, Chao, Liu, Xiaoguang, Zhang, Yilei, Olszewski, Kellen, Gan, Boyi. 2021. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. In Nature, 593, 586-590. doi:10.1038/s41586-021-03539-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33981038/
2. Zhu, Yifan, Jiang, Chenyu, He, Jian, Zhang, Hao, Liu, Yiwei. 2024. Cirbp suppression compromises DHODH-mediated ferroptosis defense and attenuates hypothermic cardioprotection in an aged donor transplantation model. In The Journal of clinical investigation, 134, . doi:10.1172/JCI175645. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38690728/
3. Mullen, Nicholas J, Shukla, Surendra K, Thakur, Ravi, Hollingsworth, Michael A, Singh, Pankaj K. 2024. DHODH inhibition enhances the efficacy of immune checkpoint blockade by increasing cancer cell antigen presentation. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.87292. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38973593/
4. Sykes, David B, Kfoury, Youmna S, Mercier, François E, Schreiber, Stuart L, Scadden, David T. 2016. Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia. In Cell, 167, 171-186.e15. doi:10.1016/j.cell.2016.08.057. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27641501/
5. Yang, Kai, Fu, Li-Man, Chu, Xiao-Yang, Yin, Cheng-Hong, Guo, Qing. 2023. Assessment of a novel variation in DHODH gene causing Miller syndrome: The first report in Chinese population. In Molecular genetics & genomic medicine, 11, e2186. doi:10.1002/mgg3.2186. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37120754/