Lat2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Lat2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-10926

品系全称

C57BL/6JCya-Lat2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-56743-Lat2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Lat2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-10926) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
linker for activation of T cells family, member 2
基因别称
LAB,NTAL,WSCR5,Wbscr15,Wbscr5
染色体号
Chr 5 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_020044.3 | Ensembl: ENSMUST00000036362
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~11
敲除长度
~3723 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1926479Mice homozygous for a null allele have abnormal mast cell physiology and increased anti-nuclear antigen antibody level. Mice homozygous for another null allele show abnormal mast cell physiology, hyperactivated T cells, higher cytokine production, spleenhyperplasia and increased autoantibody level.
Lat2,也称为NTAL/LAB,是一种25-30kDa的跨膜适配蛋白,属于TRAP(Transmembrane Adaptor Protein)家族。它主要在造血谱系细胞中表达,尤其是在肥大细胞、单核细胞和B细胞中。Lat2在细胞内的定位与糖脂富集的膜区(GEMs,也称为脂筏)相关联。这种蛋白质在细胞信号传导中发挥重要作用,尤其是在肥大细胞和T细胞的激活过程中[1]。

Lat2的磷酸化是由多种受体聚集引发的,如肥大细胞中的FcεRI和Kit受体的二聚化,单核细胞中的FcγRI聚集,以及B细胞中的BCR聚集。在静息期的NK细胞中也有Lat2的表达,但在静息期的T细胞中没有发现。在单核细胞和B细胞中,磷酸化的Lat2能够募集信号分子如Grb2、Gab1和c-Cbl进入受体信号复合物。基因敲除和敲低研究表明,Lat2可能同时作为肥大细胞激活的正向和负向调节因子,但其在这些细胞以及其他造血细胞激活中的确切作用仍有待进一步研究[1]。

在AML1/ETO融合蛋白的表达下,Lat2基因的表达会被下调,这表明Lat2可能是AML1/ETO的靶基因。AML1/ETO是一种白血病特异性融合癌蛋白,由染色体易位(8;21)产生,在急性髓系白血病(AML)中起重要作用。AML1/ETO通过与组蛋白脱乙酰酶(HDACs)和DNA甲基转移酶的募集,导致Lat2基因的表观遗传沉默[4]。使用HDAC I类特异性抑制剂entinostat(MS-275)可以有效解除AML1/ETO介导的Lat2基因沉默,通过诱导Lat2基因的激活组蛋白标记,如组蛋白H3K4的三甲基化,从而促进Lat2的表达[7]。

在正常造血过程中,Lat2的表达水平在CD34+细胞中较低,并在细胞因子诱导的髓系和红细胞分化过程中上调。强制表达Lat2会导致CD34+细胞分化延迟,保持其更不成熟的状态,而Lat2的敲低则会加速分化过程。这表明Lat2可能通过影响正常造血祖细胞的分化能力,参与AML的发病机制[2]。

Lat2不仅在造血系统中发挥重要作用,还参与了肾小管上皮细胞对L-DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)的转运。在自发性高血压大鼠(SHR)的肾脏中,Lat2的过度表达与L-DOPA摄取能力的增强相关,这可能是SHR中肾脏多巴胺产生增加的基础。通过siRNA特异性抑制LLC-PK1细胞中的Lat2表达,可以显著减少L-DOPA的积累和转运[3]。

Lat2还在胰腺癌中发挥重要作用。在胰腺癌细胞中,Lat2的表达水平升高,并与对吉西他滨的耐药性相关。Lat2能够通过调节谷氨酰胺依赖的mTOR激活,促进糖酵解和降低对吉西他滨的敏感性,从而在胰腺癌的耐药性中发挥作用。研究还发现,LAT2-mTOR-LDHB通路可能成为胰腺癌治疗的一个有希望的靶点[5]。

此外,Lat2还与CSF(脑脊液)中氨基酸稳态的维持有关。在脉络丛上皮细胞中,SNAT1、SNAT3和LAT2等氨基酸转运蛋白的表达有助于维持CSF与血浆之间的氨基酸浓度梯度。在LAT2敲除小鼠模型中,CSF中除谷氨酰胺外的其他氨基酸浓度升高,表明LAT2在CSF中氨基酸转运中的重要作用[6]。

Lat2还与视网膜的氨基酸转运有关。在视网膜中,LAT2和TAT1的缺陷会导致晶状体中必需氨基酸水平的显著下降,从而增加白内障的发生率。在人类中,SLC7A8基因的突变也与先天性或年龄相关性白内障的发生相关[8]。

综上所述,Lat2是一个重要的跨膜适配蛋白,在多种生物学过程中发挥重要作用,包括造血细胞激活、肾小管上皮细胞对L-DOPA的转运、胰腺癌的耐药性、CSF中氨基酸稳态的维持以及视网膜的氨基酸转运。Lat2的功能失调与多种疾病的发生发展相关,如AML、白内障等。深入研究Lat2的功能和调控机制,有助于我们更好地理解这些疾病的发病机制,并为开发新的治疗方法提供理论基础。

参考文献:
1. Iwaki, Shoko, Jensen, Bettina M, Gilfillan, Alasdair M. 2006. Ntal/Lab/Lat2. In The international journal of biochemistry & cell biology, 39, 868-73. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17118694/
2. Essig, Aitomi, Duque-Afonso, Jesus, Schwemmers, Sven, Pahl, Heike L, Lübbert, Michael. 2013. The AML1/ETO target gene LAT2 interferes with differentiation of normal hematopoietic precursor cells. In Leukemia research, 38, 340-5. doi:10.1016/j.leukres.2013.12.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24456692/
3. Soares-Da-Silva, Patrício, Serrão, Maria Paula, Pinho, Maria João, Bonifácio, Maria João. . Cloning and gene silencing of LAT2, the L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) transporter, in pig renal LLC-PK1 epithelial cells. In FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 18, 1489-98. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15466357/
4. Duque-Afonso, Jesús, Solari, Leticia, Essig, Aitomi, Pahl, Heike L, Lübbert, Michael. 2011. Regulation of the adaptor molecule LAT2, an in vivo target gene of AML1/ETO (RUNX1/RUNX1T1), during myeloid differentiation. In British journal of haematology, 153, 612-22. doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08586.x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21488857/
5. Feng, Mengyu, Xiong, Guangbing, Cao, Zhe, Zhang, Taiping, Zhao, Yupei. 2018. LAT2 regulates glutamine-dependent mTOR activation to promote glycolysis and chemoresistance in pancreatic cancer. In Journal of experimental & clinical cancer research : CR, 37, 274. doi:10.1186/s13046-018-0947-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419950/
6. Dolgodilina, Elena, Camargo, Simone M, Roth, Eva, Palacín, Manuel, Verrey, Francois. 2020. Choroid plexus LAT2 and SNAT3 as partners in CSF amino acid homeostasis maintenance. In Fluids and barriers of the CNS, 17, 17. doi:10.1186/s12987-020-0178-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32046769/
7. Duque-Afonso, J, Yalcin, A, Berg, T, Heidenreich, O, Lübbert, M. 2011. The HDAC class I-specific inhibitor entinostat (MS-275) effectively relieves epigenetic silencing of the LAT2 gene mediated by AML1/ETO. In Oncogene, 30, 3062-72. doi:10.1038/onc.2011.32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21577204/
8. Knöpfel, Emilia Boiadjieva, Vilches, Clara, Camargo, Simone M R, Verrey, Francois, Kloeckener-Gruissem, Barbara. 2019. Dysfunctional LAT2 Amino Acid Transporter Is Associated With Cataract in Mouse and Humans. In Frontiers in physiology, 10, 688. doi:10.3389/fphys.2019.00688. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31231240/