Suclg1-KO 基因敲除小鼠

Suclg1，也称为琥珀酰辅酶A连接酶α亚基，是一种编码琥珀酰辅酶A连接酶的基因，该酶在细胞内负责将琥珀酸转化为琥珀酰辅酶A，是三羧酸循环（TCA循环）中的关键步骤。琥珀酰辅酶A连接酶是线粒体中的一种酶，它在能量代谢中起着至关重要的作用，因为它参与生成细胞能量ATP的过程。Suclg1基因的表达与线粒体功能密切相关，它的异常表达或突变可能导致多种疾病，包括线粒体疾病和某些类型的癌症。

在癌症研究中，研究发现Suclg1的表达与线粒体生物发生和白血病进展有关。一项研究发现，Suclg1的表达与电子传递链（ETC）基因在多种TCGA癌症转录组中强烈相关。研究发现，Suclg1通过限制琥珀酰辅酶A的水平来抑制线粒体RNA聚合酶（POLRMT）的琥珀酰化，从而维持mtDNA转录、线粒体生物发生和白血病细胞增殖。此外，FLT3基因的突变可以调节核转录并上调Suclg1的表达，降低琥珀酰辅酶A和POLRMT的琥珀酰化水平，从而增强线粒体生物发生。在FLT3突变的临床白血病样本中，琥珀酰辅酶A水平和POLRMT琥珀酰化水平下调，这与癌症进展有关。这表明Suclg1通过调节琥珀酰辅酶A与POLRMT琥珀酰化的关系，影响线粒体功能和癌症发展[1]。

除了与癌症相关，Suclg1还与炎症性疾病有关。研究发现，中性粒细胞通过细胞外囊泡转移与巨噬细胞进行通讯，从而促进衣康酸的积累并减轻细胞因子风暴综合征。细胞因子风暴综合征（CSS）是一种危及生命的全身性炎症综合征，涉及先天免疫过度活化。研究发现，中性粒细胞衍生的细胞外囊泡（NDEVs）在肝脏和脾脏中被巨噬细胞捕获，NDEVs可以抑制巨噬细胞产生促炎细胞因子。代谢分析显示，NDEVs处理的巨噬细胞中衣康酸水平升高，衣康酸是由顺- aconitate脱羧酶（Acod1，由Irg1编码）在Krebs循环中从顺- aconitate产生的抗炎代谢物。NDEVs通过传递miR-27a-3p，抑制Suclg1的表达，从而在巨噬细胞中积累衣康酸。这些发现表明，中性粒细胞与巨噬细胞之间的通讯通过细胞外囊泡转移对于促进巨噬细胞在CSS中的抗炎重编程至关重要，这可能对治疗这种致命的疾病具有潜在意义[2]。

此外，Suclg1的突变也与线粒体DNA（mtDNA）维持缺陷有关。mtDNA维持缺陷（MDMDs）是一组由核基因中的致病性变异引起的疾病，这些变异导致mtDNA合成受损，进而导致mtDNA的定量（mtDNA耗竭）和定性（多个mtDNA缺失）缺陷。研究发现，Suclg1是维持mtDNA完整性和稳定性所必需的核基因之一。Suclg1的突变会导致线粒体功能障碍，因为受损的mtDNA编码的蛋白质合成不足，导致受影响器官的能量产生不足。MDMDs具有广泛的表型谱，从轻度成人发病的眼肌麻痹到严重的婴儿期致命性肝衰竭。迄今为止，已发现20个核基因中的致病性变异与MDMDs相关，包括编码mtDNA复制装置酶的基因、编码维持线粒体核苷酸池平衡的蛋白质的基因和编码参与线粒体融合的蛋白质的基因[3]。

Suclg1的突变也与线粒体DNA耗竭综合征（MDS）有关。MDS是一组遗传性和临床异质性较高的常染色体隐性遗传病，其特征是mtDNA含量严重减少，导致受影响组织和器官的能量产生受损。MDS是由于mtDNA维持缺陷引起的，这些缺陷是由突变引起的，这些突变影响核基因的功能，这些核基因在mtDNA复制或核苷酸合成中起作用。研究发现，Suclg1是MDS相关基因之一，突变可能导致线粒体功能障碍和能量产生不足。MDS具有表型异质性，通常分为肌病型、脑肌病型、肝脑型和神经胃肠型。肌病型MDS通常在2岁前出现，表现为肌张力减退和肌肉无力。脑肌病型MDS通常在婴儿期出现，表现为肌张力减退和明显的神经特征。肝脑型MDS通常有早发性肝功能障碍和神经受累。最后，TYMP基因突变与线粒体神经胃肠脑病（MNGIE）疾病相关，该疾病通常在20岁前出现，表现为进行性胃肠动力障碍和周围神经病变[4]。

除了上述疾病，Suclg1的表达还与肝脏疾病有关。研究发现，Suclg1的表达与肝脏疾病的进展有关。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，脂肪肝可以发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC），这些疾病在老年人中更为常见。研究发现，随着年龄的增长，肝脏疾病向HCC和CC的进展与Suclg1表达的显著下调相关。这表明Suclg1可能成为治疗年龄相关肝脏癌症的潜在靶点[5]。

综上所述，Suclg1是一种编码琥珀酰辅酶A连接酶的基因，它在能量代谢和线粒体功能中起着至关重要的作用。Suclg1的表达和突变与多种疾病相关，包括癌症、炎症性疾病、线粒体DNA维持缺陷、线粒体DNA耗竭综合征和肝脏疾病。这些发现为Suclg1在疾病发生和发展中的作用提供了新的见解，并为治疗和预防这些疾病提供了新的思路和策略。

[1] Yan, Weiwei, Xie, Chengmei, Sun, Sijun, Xu, Shuangnian, Wang, Yi-Ping. 2024. SUCLG1 restricts POLRMT succinylation to enhance mitochondrial biogenesis and leukemia progression. In The EMBO journal, 43, 2337-2367. doi:10.1038/s44318-024-00101-9.

[2] Kang, Haixia, Liu, Ting, Wang, Yuanyuan, Luo, Yan, Wang, Jing. 2024. Neutrophil-macrophage communication via extracellular vesicle transfer promotes itaconate accumulation and ameliorates cytokine storm syndrome. In Cellular & molecular immunology, 21, 689-706. doi:10.1038/s41423-024-01174-6.

[3] El-Hattab, Ayman W, Craigen, William J, Scaglia, Fernando. 2017. Mitochondrial DNA maintenance defects. In Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease, 1863, 1539-1555. doi:10.1016/j.bbadis.2017.02.017.

[4] El-Hattab, Ayman W, Scaglia, Fernando. . Mitochondrial DNA depletion syndromes: review and updates of genetic basis, manifestations, and therapeutic options. In Neurotherapeutics : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 10, 186-98. doi:10.1007/s13311-013-0177-6.

[5] Tsoneva, Desislava K, Napoli, Alessandro, Teneva, Mariya, Mazza, Tommaso, Vinciguerra, Manlio. 2025. Downregulation of Aging-Associated Gene SUCLG1 Marks the Aggressiveness of Liver Disease. In Cancers, 17, . doi:10.3390/cancers17030339.