Naa10-KO 基因敲除小鼠

NAA10，也称为N-α-乙酰转移酶10，是一种重要的N端乙酰转移酶，属于N端乙酰转移酶（NAT）家族。NAA10与NAA15形成NAT-A复合物，负责催化蛋白质N端氨基酸的乙酰化修饰，这是最常见的蛋白质翻译后修饰之一。N端乙酰化（NTA）在调节蛋白质的功能、稳定性、蛋白质间相互作用以及蛋白质的亚细胞定位等方面发挥着重要作用。NAA10通过NTA修饰影响多种生物学过程，包括细胞生长、分化、DNA损伤修复、细胞迁移、细胞凋亡、应激反应和自噬等。

NAA10的突变与多种人类疾病相关。NAA10基因突变导致的NAA10功能缺陷与Ogden综合征相关，这是一种X染色体连锁的遗传性疾病，表现为面部畸形、生长迟缓、发育障碍、先天性心脏病和心律失常等。Ogden综合征的严重程度与NAA10突变的位置和类型有关，其中位于NAA10基因C端区域的移码突变对整体功能的影响较小，而NAA10基因p.Arg83Cys错义突变的患者则表现出严重的功能障碍[3]。此外，NAA10基因突变还与一些神经发育障碍相关，如智力障碍、发育迟缓、自闭症谱系障碍、颅面畸形、心脏异常、癫痫和视力异常等[1]。

在肿瘤发生发展过程中，NAA10的表达和功能也发生了变化。研究发现，NAA10基因在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的表达与肿瘤的进展和预后相关。NAA10高表达的ccRCC患者具有更高的T分期、更频繁的远处转移、更晚期的AJCC分期、更低的总生存时间和更低的生存率。NAA10高表达与氧化磷酸化、细胞周期进程和上皮-间质转化等非特异性致癌通路活性增加相关，并通过TRAIL通路抑制细胞凋亡。此外，NAA10的表达与ccRCC患者的肿瘤进展相关，而不是肿瘤的发生，高NAA10表达促进了上皮-间质转化和未分化[2]。在成人胶质瘤中，NAA10过表达与肿瘤的表观遗传、遗传和临床病理学特征相关。NAA10高表达的胶质瘤具有较高的细胞增殖、代谢重编程、DNA修复、血管生成、上皮-间质转化、TNF-α、IL6/JAK/STAT6、mTORC1信号通路和MYC靶基因活性，而P53、TGF-β、Wnt和Hedgehog通路在NAA10低表达的胶质瘤中高度表达。DNA甲基化分析显示，NAA10高表达的胶质瘤在特定的簇中高度分布。生存分析表明，NAA10高表达是成人胶质瘤的一个独立预后因素[5]。

除了上述功能，NAA10还与其他生物学过程相关。研究发现，NAA10的表达与铁死亡相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，长链非编码RNA RGMB-AS1通过抑制血红素加氧酶1（HMOX1）的泛素化和NAA10的激活来诱导铁死亡。RGMB-AS1与HMOX1相互作用，阻止其被E3连接酶TRC8泛素化，从而增加HMOX1的稳定性并增强铁死亡。此外，RGMB-AS1与NAA10的82-87氨基酸区域结合，刺激其乙酰转移酶活性，促进乙酰辅酶A转化为HMG-CoA，进一步促进铁死亡。RGMB-AS1-HMOX1和RGMB-AS1-NAA10轴协同抑制NSCLC的生长，无论是在体外还是在体内。临床研究表明，RGMB-AS1低表达与NSCLC患者的肿瘤晚期和总生存率差相关。此外，通过腺相关病毒介导的RGMB-AS1过表达显著抑制了小鼠异种移植模型中的肿瘤生长[4]。

综上所述，NAA10是一种重要的N端乙酰转移酶，参与调节蛋白质的功能、稳定性、蛋白质间相互作用以及蛋白质的亚细胞定位。NAA10的突变与多种人类疾病相关，包括Ogden综合征和一些神经发育障碍。在肿瘤发生发展过程中，NAA10的表达和功能也发生了变化，与肿瘤的进展和预后相关。NAA10的研究有助于深入理解蛋白质翻译后修饰的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。