Arsi-KO 基因敲除小鼠

基因Arsi，也称为Arylsulfatase I（ARSI），是一种重要的基因，它在人类视网膜色素上皮细胞系ARPE-19中优先表达。ARSI基因编码的蛋白质是分泌型硫酸酯酶，可能在细胞外空间发挥功能。ARSI基因的表达与遗传性眼病如视网膜色素变性（RP）有关，因此被认为是导致遗传性眼病的候选基因。通过对68名RP患者的ARSI基因位点进行测序，未发现突变，这表明ARSI可能不是溶酶体储积症的致病基因，但在眼睛中优先表达，因此可能成为未来突变筛查的候选基因[3]。

在前列腺癌研究中，ARSIs（Androgen Receptor Signaling Inhibitors，雄激素受体信号抑制剂）如阿比特龙和恩杂鲁胺等，最初对晚期前列腺癌（PCa）和去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗有效。然而，患者常常会复发并产生交叉耐药性，从而使得耐药性成为CRPC相关死亡的主要原因。研究通过CRISPR全基因组筛选发现，PAK1是ARSI交叉耐药性的重要驱动因素，因为它激活了PAK1/RELA/hnRNPA1/AR-V7轴。抑制PAK1并抑制NF-κB通路和AR-V7表达，可以有效克服ARSI交叉耐药性。这些发现表明，PAK1是治疗ARSI交叉耐药性PCa患者的有希望的靶基因[1]。

此外，研究表明，N6-甲基腺苷（m6A）是RNA中最普遍的RNA修饰，包括环状RNA（circRNA）。circRNA在多种癌症中发挥重要作用，但其m6A修饰在前列腺癌中的生物学相关性尚不清楚。研究发现，circRBM33是m6A修饰的，在PCa细胞中的表达高于正常细胞/组织。下调/上调circRBM33分别抑制/促进肿瘤生长和侵袭。降低m6A水平可以挽救circRBM33的促肿瘤作用。一旦被m6A修饰，circRBM33与FMR1形成二元复合物，维持PDHA1 mRNA的稳定性，PDHA1是其下游靶基因。抑制/过表达circRBM33降低/增强ATP产生、乙酰辅酶A水平和NADH/NAD+比例。此外，circRBM33的耗尽显著提高了前列腺肿瘤对雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗的反应敏感性，包括恩杂鲁胺和达鲁他胺。这项研究表明，m6A介导的circRBM33-FMR1复合物可以通过稳定PDHA1 mRNA激活线粒体代谢，从而促进PCa进展，并可能降低circRBM33增加ARSI在PCa治疗中的有效性。因此，circRBM33可能成为PCa治疗的潜在治疗靶点[2]。

总的来说，基因Arsi在视网膜色素上皮细胞系ARPE-19中优先表达，并可能与遗传性眼病有关。在前列腺癌研究中，ARSIs是治疗PCa和CRPC的有效药物，但患者常常会复发并产生交叉耐药性。研究通过CRISPR全基因组筛选发现，PAK1是ARSI交叉耐药性的重要驱动因素，抑制PAK1可以克服ARSI交叉耐药性。此外，circRBM33是一种m6A修饰的circRNA，其表达与PCa进展有关，并可能成为PCa治疗的潜在治疗靶点。这些发现为基因Arsi和ARSIs在癌症治疗中的研究提供了新的思路和策略。