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Tollip-KO 基因敲除小鼠

Tollip-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Tollip-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-10535

品系全称

C57BL/6JCya-Tollipem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-54473-Tollip-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明： Tollip-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-10535) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
toll interacting protein
基因别称
4930403G24Rik，4931428G15Rik
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_023764 | Ensembl: ENSMUST00000001950
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~4.8 kb
下载方案
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1891808Homozygous null mice display normal immune cell composition but reduced cytokine production when stimulated with low concentrations of some inducers.
更多信息
Tollip（Toll-interacting protein）是一种多功能适配蛋白，在哺乳动物的免疫系统中起着重要作用。它是Toll样受体（TLRs）信号通路中的一个负性调节因子，参与调控先天免疫反应。Tollip通过与TLRs的相互作用，抑制TLRs下游信号传导，从而调节炎症反应和免疫应答。此外，Tollip还参与蛋白质聚集体的溶酶体转运/自噬，以及多种信号传导过程。

Tollip基因的变异与多种疾病的发生和发展密切相关。例如，Tollip基因的rs5743899和rs3750920位点的变异与慢性高敏感性肺炎（CHP）的肺功能下降有关。研究发现，携带rs5743899 GG基因型的患者，其肺功能下降速度更快，表现为每年用力肺活量（FVC）显著下降。这些患者肺组织中Tollip的转录-翻译水平较低，Smad2和IκB的磷酸化水平升高，血清中骨膜蛋白、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ水平升高。这些功能变化与CHP中Smad/TGF-β和NF-κB信号通路的失调有关[1]。

为了验证Tollip功能在进化中的保守性，研究人员构建了Tollip基因敲除的斑马鱼模型。然而，与先前报道的Tollip形态发生缺陷的斑马鱼不同，Tollip基因敲除的斑马鱼在发育、器官形态和基因表达方面均未出现异常。在脂多糖（LPS）刺激下，Tollip基因敲除的斑马鱼炎症基因表达未受到影响。此外，Tollip基因敲除的斑马鱼在溶酶体功能障碍和蛋白质毒性导致的游泳缺陷方面也未加重。这表明Tollip的功能可能具有物种特异性，或仅在特定条件下、挑战或疾病背景下表现[2]。

除了在免疫系统中发挥作用外，Tollip还参与调节病毒感染。研究发现，SARS-CoV-2进入受体ACE2与SUMO3共价结合，抑制其K48连接的泛素化，从而抑制Tollip依赖性自噬降解。Tollip基因敲除导致ACE2稳定，SARS-CoV-2感染升高。这表明选择性自噬降解ACE2可能是对抗SARS-CoV-2感染的一种潜在方法[3]。

Tollip基因的变异还与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染易感性相关。研究发现，在中国汉族人群中，Tollip基因的rs5743899（C等位基因）和rs5743867（G等位基因）的次要等位基因与HIV感染易感性相关。这表明Tollip基因在HIV感染免疫应答中发挥重要作用[4]。

此外，Tollip基因的变异还与恶性疟疾的易感性相关。研究发现，携带rs3750920 T等位基因的个体，其患恶性疟疾的风险比携带C等位基因的个体高两倍。这表明Tollip基因在疟疾免疫应答中发挥重要作用[5]。

Tollip基因还参与调节脂质滴的自噬和胆固醇外排。研究发现，Tollip基因敲除的巨噬细胞泡沫细胞胆固醇外排减少，表明Tollip在维持细胞脂质稳态中发挥重要作用[6]。

在非洲猪瘟病毒（ASFV）感染中，Tollip基因的缺失导致病毒复制和致病性降低。研究发现，ASFV中MGF300-2R基因通过招募Tollip促进IKKα和IKKβ的自噬降解，从而抑制宿主先天免疫反应。这表明Tollip在调节病毒感染中发挥重要作用[7]。

Tollip基因在神经炎症中也发挥重要作用。研究发现，Tollip基因敲除的小鼠对LPS诱导的神经炎症敏感性升高，表现为TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ mRNA表达升高，NF-κB激活增加，iNOS产生增加，氧化和硝化损伤加重。这表明Tollip在TLR4介导的神经炎症早期阶段发挥重要作用[8]。

Tollip基因还参与调节MHC II分子的转运和TLR信号传导。研究发现，Tollip基因敲低的人CIITA(+) HeLa细胞中MHC II表达升高，MARCH1蛋白水平降低。这表明Tollip通过调节MARCH1表达影响MHC II转运和TLR信号传导[9]。

最后，Tollip基因在脑缺血再灌注损伤中也发挥重要作用。研究发现，Tollip基因敲除的小鼠在脑缺血再灌注损伤中神经元凋亡和炎症减轻，Akt信号通路激活。这表明Tollip通过促进神经元凋亡和缺血性炎症发挥有害作用[10]。

综上所述，Tollip基因在免疫应答、病毒感染、神经炎症和脑缺血再灌注损伤等多种生物学过程中发挥重要作用。Tollip基因的变异与多种疾病的发生和发展密切相关。进一步研究Tollip基因的功能和作用机制，有助于深入理解其在疾病发生和发展中的作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献：
1. Katayanagi, Shinji, Setoguchi, Yasuhiro, Kitagawa, Sayoko, Okamoto, Tsukasa, Miyazaki, Yasunari. 2021. Alternative Gene Expression by TOLLIP Variant Is Associated With Lung Function in Chronic Hypersensitivity Pneumonitis. In Chest, 161, 458-469. doi:10.1016/j.chest.2021.08.052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34419427/
2. Wolińska-Nizioł, Lidia, Romaniuk, Karolina, Wojciechowska, Karolina, Szudrowicz, Hubert, Miączyńska, Marta. 2022. Tollip-deficient zebrafish display no abnormalities in development, organ morphology or gene expression in response to lipopolysaccharide. In FEBS open bio, 12, 1453-1464. doi:10.1002/2211-5463.13423. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35506194/
3. Jin, Shouheng, He, Xing, Ma, Ling, Zhao, Jincun, Cui, Jun. 2022. Suppression of ACE2 SUMOylation protects against SARS-CoV-2 infection through TOLLIP-mediated selective autophagy. In Nature communications, 13, 5204. doi:10.1038/s41467-022-32957-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36057605/
4. Wang, Ming-Gui, Wang, Jing, He, Jian-Qing. 2021. Genetic association of TOLLIP gene polymorphisms and HIV infection: a case-control study. In BMC infectious diseases, 21, 590. doi:10.1186/s12879-021-06303-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34154540/
5. Brasil, Larissa W, Barbosa, Laila R A, de Araujo, Felipe J, de Lacerda, Marcus V G, Ramasawmy, Rajendranath. 2017. TOLLIP gene variant is associated with Plasmodium vivax malaria in the Brazilian Amazon. In Malaria journal, 16, 116. doi:10.1186/s12936-017-1754-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28288644/
6. Robichaud, Sabrina, Fairman, Garrett, Vijithakumar, Viyashini, Baetz, Kristin, Ouimet, Mireille. 2021. Identification of novel lipid droplet factors that regulate lipophagy and cholesterol efflux in macrophage foam cells. In Autophagy, 17, 3671-3689. doi:10.1080/15548627.2021.1886839. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33590792/
7. Wang, Tao, Luo, Rui, Zhang, Jing, Sun, Yuan, Qiu, Hua-Ji. 2023. The MGF300-2R protein of African swine fever virus is associated with viral pathogenicity by promoting the autophagic degradation of IKKα and IKKβ through the recruitment of TOLLIP. In PLoS pathogens, 19, e1011580. doi:10.1371/journal.ppat.1011580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37566637/
8. Humbert-Claude, Marie, Duc, D, Dwir, D, Monnet-Tschudi, F, Tenenbaum, L. 2016. Tollip, an early regulator of the acute inflammatory response in the substantia nigra. In Journal of neuroinflammation, 13, 303. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27927222/
9. Bourgeois-Daigneault, Marie-Claude, Pezeshki, Abdul Mohammad, Galbas, Tristan, Lamarre, Daniel, Thibodeau, Jacques. 2013. Tollip-induced down-regulation of MARCH1. In Results in immunology, 3, 17-25. doi:10.1016/j.rinim.2013.02.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24600555/
10. Li, Mingchang, Feng, Bin, Wang, Lang, Zheng, Ankang, Li, Hongliang. 2015. Tollip is a critical mediator of cerebral ischaemia-reperfusion injury. In The Journal of pathology, 237, 249-62. doi:10.1002/path.4565. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26011492/

资料下载

S-KO-10535_6J_54473_Tollip_Exon 2~5_strategy.pdf
S-KO-10535_6J_54473_Tollip_Exon 2~5_strategy.pdf
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