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Sult2b1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
sulfotransferase family, cytosolic, 2B, member 1
基因别称
ST2B1，SULT2B
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_017465 | Ensembl: ENSMUST00000075571
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3
敲除长度
~1.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1926342Mice homozygous for a knock-out allele lack cholesterol sulfate in the dermis but otherwise appear to have normal lipid metabolism.
Sult2b1，也称为磺基转移酶家族2B成员1，是一种重要的胆固醇硫酸转移酶。该基因编码的蛋白质负责将硫酸基团转移到胆固醇上，生成胆固醇硫酸盐。胆固醇硫酸盐是一种重要的脂质代谢产物，参与调节细胞生长、分化、凋亡和炎症反应等生物学过程。
Sult2b1的表达具有组织特异性，主要在肠道上皮细胞中表达。在肠道中，Sult2b1催化胆固醇硫酸盐的合成，胆固醇硫酸盐可以促进肠道上皮细胞的胆固醇生物合成，从而缓解溃疡性结肠炎。研究发现，溃疡性结肠炎患者肠道组织中胆固醇和胆固醇硫酸盐的水平以及Sult2b1基因的表达显著高于健康对照组。在肠道上皮细胞中特异性删除Sult2b1基因会加重硫酸钠诱导的结肠炎，而补充胆固醇硫酸盐可以改善小鼠急性或慢性溃疡性结肠炎的症状。胆固醇硫酸盐通过结合Niemann-Pick C2蛋白和激活甾醇调节元件结合蛋白2来促进胆固醇生物合成，从而缓解溃疡性结肠炎[1]。
Sult2b1的表达也存在于巨噬细胞中。在年龄相关性黄斑变性（AMD）中，巨噬细胞中的Sult2b1基因表达上调，参与病理性新生血管的形成。研究发现，Sult2b1基因缺陷可以显著减少渗漏区域并抑制病理性血管生成，通过抑制M2巨噬细胞的活化。机制上，Sult2b1基因的缺失激活了LXR并随后增加了M2巨噬细胞中ABCA1和ABCG1介导的胆固醇外排。相比之下，胆固醇脱硫酶STS通过激活LXR-ABCA1/G1信号通路来保护脉络膜新生血管的形成，抑制M2极化。这些数据揭示了与巨噬细胞极化相关的胆固醇代谢轴在新生血管AMD中的作用[2]。
在缺血性脑卒中中，Sult2b1基因的缺失会加重脑卒中的症状。研究发现，Sult2b1基因缺失的小鼠脑梗死面积更大，神经学评分更差。通过骨髓移植、免疫细胞耗竭和单核细胞移植等方法，发现缺血性脑卒中后，周围单核细胞衍生的巨噬细胞是促进Sult2b1基因缺失小鼠中促炎状态的主要细胞类型。使用原代骨髓来源的巨噬细胞，发现胆固醇硫酸盐可以减弱巨噬细胞的促炎极化，通过调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、活性氧（ROS）的水平并激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）- cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路。这表明Sult2b1基因缺失会促进巨噬细胞向促炎状态极化，而胆固醇硫酸盐可以减弱这种极化趋势，促进巨噬细胞向抗炎状态极化[3]。
Sult2b1基因编码的蛋白质存在两种异构体，分别为SULT2B1a和SULT2B1b，它们具有不同的氨基末端肽和约95%的序列相似性。这两种异构体在组织和细胞中的表达模式不同。SULT2B1a主要在脑组织中表达，而SULT2B1b主要在皮肤和肠道中表达。SULT2B1b具有胆固醇硫酸化活性，而SULT2B1a主要催化孕烯醇酮的硫酸化。人类SULT2B1b在特定组织中具有核定位，这与羧基末端肽的丝氨酸磷酸化有关。目前，对SULT2B1异构体的性质和功能了解有限，且SULT2B1异构体的结构和序列在不同物种之间存在显著差异，需要进一步研究[4]。
Sult2b1基因在结直肠癌中发挥重要作用。研究发现，Sult2b1基因在结直肠癌组织中异常高表达，并促进细胞增殖和迁移。Sult2b1基因可以与致癌基因AKT直接相互作用，增强AKT-mTORC1信号通路的活性。此外，Sult2b1基因还可以与PKM2结合，并从转录和降解水平上调节PKM2。Sult2b1基因通过调节AKT/PKM2轴来发挥致癌基因的作用，因此可能是结直肠癌的潜在诊断和治疗靶点[5]。
Sult2b1基因的序列变异与其功能密切相关。研究发现，Sult2b1基因存在100个多态性，包括4个非同义编码单核苷酸多态性和1个6个碱基对的缺失。功能基因组学研究显示，变异的酶活性范围从野生型的64%到88%。此外，SULT2B1b的启动子区域的活性也受到细胞系的依赖性影响。这些研究揭示了Sult2b1基因序列变异对其功能的影响[6]。
Sult2b1基因的启动子高甲基化与食管癌的发生有关。研究发现，Sult2b1基因在大多数食管癌患者和食管癌细胞系中表达下调或缺失，且与不良临床预后相关。Sult2b1基因的表达下调是由于启动子区域的高甲基化导致的。Sult2b1基因可以通过转录后调控抑制PER1的表达，从而发挥抑癌基因的作用[7]。
Sult2b1基因的结构在不同物种中存在差异。研究发现，人类和鼠类SULT2B1基因的结构相同，而大鼠SULT2B1基因的结构与人类和鼠类存在差异。大鼠SULT2B1基因中，外显子IA和外显子IB的基因位置与人类和鼠类相反。此外，大鼠SULT2B1基因的转录不需要外显子IA和外显子IB的融合，这与人类和鼠类不同。这些结果表明SULT2B1基因的结构在不同物种中存在差异[8]。
肝脏特异性LXR抑制会抑制反向胆固醇转运（RCT）。研究发现，肝脏特异性过表达Sult2b1可以抑制肝脏LXR靶基因的表达，从而减少HDL和载脂蛋白B的胆固醇水平。在高胆固醇饮食条件下，Sult2b1过表达抑制了巨噬细胞来源的3H-胆固醇的粪便排泄。在HDL动力学研究中，Sult2b1过表达促进了HDL来源胆固醇的肝摄取，从而减少了粪便排泄。这些结果表明，肝脏LXR抑制通过减少LXR靶基因的表达来负调节循环HDL水平和RCT[9]。
综上所述，Sult2b1基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括肠道上皮细胞修复、巨噬细胞极化、结直肠癌的发生和胆固醇代谢。Sult2b1基因的缺失或表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关。深入研究Sult2b1基因的功能和调控机制有助于我们更好地理解这些疾病的发病机制，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：
1. Xu, Dongke, Ma, Ruijun, Ju, Yi, Sun, Ning, Li, Xiaobo. 2022. Cholesterol sulfate alleviates ulcerative colitis by promoting cholesterol biosynthesis in colonic epithelial cells. In Nature communications, 13, 4428. doi:10.1038/s41467-022-32158-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35908039/
2. Wang, Yafang, Liu, Yang, Wang, Yan, Wang, Fenghua, Sun, Xiaodong. 2023. Macrophage Sult2b1 promotes pathological neovascularization in age-related macular degeneration. In Life science alliance, 6, . doi:10.26508/lsa.202302020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37550000/
3. Wang, Yan, Jin, Haojie, Wang, Yafang, Zhao, Heng, Wang, Feng. 2021. Sult2b1 deficiency exacerbates ischemic stroke by promoting pro-inflammatory macrophage polarization in mice. In Theranostics, 11, 10074-10090. doi:10.7150/thno.61646. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34815805/
4. Falany, Charles N, Rohn-Glowacki, Katie Jo. 2013. SULT2B1: unique properties and characteristics of a hydroxysteroid sulfotransferase family. In Drug metabolism reviews, 45, 388-400. doi:10.3109/03602532.2013.835609. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24020383/
5. Ma, Jianxing, Sun, Fengyao, Li, Wen, Yan, Siyuan, Wang, Chen. 2024. SULT2B1: a novel therapeutic target in colorectal cancer via modulation of AKT/PKM2-mediated glycolysis and proliferation. In Journal of translational medicine, 22, 1093. doi:10.1186/s12967-024-05910-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39623433/
6. Ji, Yuan, Moon, Irene, Zlatkovic, Jelena, Schaid, Daniel J, Weinshilboum, Richard M. 2007. Human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 pharmacogenomics: gene sequence variation and functional genomics. In The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 322, 529-40. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17496163/
7. Li, Zhuo, Li, Meng-Yan, Wang, Ling-Ling, Qin, Yan-Ru, Guan, Xin-Yuan. 2021. The promoter hypermethylation of SULT2B1 accelerates esophagus tumorigenesis via downregulated PER1. In Thoracic cancer, 12, 3370-3379. doi:10.1111/1759-7714.14211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34730281/
8. Fuda, Hirotoshi, Lee, Young C, Shimizu, Chikara, Javitt, Norman B, Strott, Charles A. 2002. Mutational analysis of human hydroxysteroid sulfotransferase SULT2B1 isoforms reveals that exon 1B of the SULT2B1 gene produces cholesterol sulfotransferase, whereas exon 1A yields pregnenolone sulfotransferase. In The Journal of biological chemistry, 277, 36161-6. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12145317/
9. Nishida, Takafumi, Ayaori, Makoto, Arakawa, Junko, Sasaki, Makoto, Ikewaki, Katsunori. 2024. Liver-specific Lxr inhibition represses reverse cholesterol transport in cholesterol-fed mice. In Atherosclerosis, 397, 117578. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2024.117578. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38797615/
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