Ppm1d-KO 基因敲除小鼠

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复苏/繁育服务
产品名称

Ppm1d-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-10445

品系全称

C57BL/6JCya-Ppm1dem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-53892-Ppm1d-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ppm1d-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-10445) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
protein phosphatase 1D magnesium-dependent, delta isoform
基因别称
Wip1
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_016910 | Ensembl: ENSMUST00000020835
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~1.7 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1858214Homozygous null male mice show some embryonic lethality. Surviving males have variable abnormalities including runting, reproductive organ atrophy with associated reduced fertility, and reduced life span. Both genders have increased susceptibility to viral infection and reduced lymphocyte function.
PPM1D,也称为Wip1(野生型p53诱导的磷酸酶1)或PP2Cδ(蛋白磷酸酶2Cδ),是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶,在DNA损伤响应、细胞周期调控和肿瘤抑制中发挥着重要作用。PPM1D主要通过与肿瘤抑制因子p53相互作用来调节细胞生长和凋亡。它能够去磷酸化并抑制p53的活性,进而影响细胞周期的进程和DNA损伤修复。PPM1D的异常表达或突变与多种癌症的发生和发展密切相关,包括乳腺癌、淋巴瘤和胶质瘤等。

在乳腺癌中,PPM1D基因的扩增和过表达与HER2和TOP2A等基因的共扩增相关,提示PPM1D可能在这些基因的协同作用下促进肿瘤的发生和发展[5]。在淋巴瘤患者中,低频的PPM1D基因突变与对CD19靶向的CAR T细胞疗法的反应不良相关。PPM1D突变导致PPM1D/Wip1磷酸酶的活性增强,损害p53依赖性G1检查点,并促进细胞增殖。研究发现,PPM1D突变的淋巴瘤患者在接受CD19靶向的CAR T细胞疗法后,临床预后较差,进展无病生存期和总生存期均显著缩短[1]。

PPM1D基因突变也与克隆性造血(CH)的发生相关。CH是一种常见的血液系统疾病,其中干细胞克隆在血液生成中占据主导地位,并可能与恶性肿瘤的发生有关。研究发现,PPM1D基因突变在治疗相关急性髓细胞白血病或骨髓发育不良综合征的患者中较为常见,并与顺铂暴露密切相关。细胞系研究发现,PPM1D突变导致细胞对DNA损伤剂如顺铂的抵抗性增加,从而在化疗过程中促进突变细胞的存活和扩张[2]。

此外,PPM1D基因突变还与发育障碍相关。研究发现,发育障碍患者的基因组中富含对发育重要基因的损害性新生突变(DNM)。通过对大量发育障碍患者家庭的基因测序和分析,发现PPM1D基因是富含损害性DNM的94个基因之一,提示PPM1D基因突变可能参与了发育障碍的发生[3]。

在胶质瘤中,PPM1D基因突变与肿瘤细胞的增殖和NAD代谢的调控密切相关。研究发现,PPM1D突变导致NAPRT基因的表达沉默,进而影响NAD的生物合成。此外,PPM1D突变细胞对NAMPT抑制剂敏感,提示NAMPT抑制剂可能成为治疗PPM1D突变胶质瘤的潜在药物[4]。

最后,PPM1D基因突变还与SOD1基因的合成致死性相关。研究发现,PPM1D突变导致细胞内活性氧(ROS)水平升高,并损害细胞对氧化应激的响应。SOD1基因的抑制能够增强PPM1D突变白血病细胞的氧化应激敏感性,提示SOD1基因可能成为治疗PPM1D突变癌症的潜在靶点[6]。

综上所述,PPM1D基因在多种癌症的发生和发展中发挥着重要作用。PPM1D的异常表达或突变与细胞增殖、DNA损伤修复和肿瘤抑制等多个过程相关。此外,PPM1D基因突变还与克隆性造血、发育障碍和NAD代谢的调控密切相关。对PPM1D基因的研究有助于深入理解癌症的发生机制,并为癌症的治疗提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Seipel, Katja, Frey, Michèle, Nilius, Henning, Bacher, Ulrike, Pabst, Thomas. 2023. Low-Frequency PPM1D Gene Mutations Affect Treatment Response to CD19-Targeted CAR T-Cell Therapy in Large B-Cell Lymphoma. In Current oncology (Toronto, Ont.), 30, 10463-10476. doi:10.3390/curroncol30120762. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38132396/
2. Hsu, Joanne I, Dayaram, Tajhal, Tovy, Ayala, Takahashi, Koichi, Goodell, Margaret A. . PPM1D Mutations Drive Clonal Hematopoiesis in Response to Cytotoxic Chemotherapy. In Cell stem cell, 23, 700-713.e6. doi:10.1016/j.stem.2018.10.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30388424/
3. . 2017. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders. In Nature, 542, 433-438. doi:10.1038/nature21062. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28135719/
4. Fons, Nathan R, Sundaram, Ranjini K, Breuer, Gregory A, Brenner, Charles, Bindra, Ranjit S. 2019. PPM1D mutations silence NAPRT gene expression and confer NAMPT inhibitor sensitivity in glioma. In Nature communications, 10, 3790. doi:10.1038/s41467-019-11732-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31439867/
5. Lambros, Maryou B, Natrajan, Rachael, Geyer, Felipe C, Ashworth, Alan, Reis-Filho, Jorge S. 2010. PPM1D gene amplification and overexpression in breast cancer: a qRT-PCR and chromogenic in situ hybridization study. In Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, 23, 1334-45. doi:10.1038/modpathol.2010.121. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20543821/
6. Zhang, Linda, Hsu, Joanne I, Braekeleer, Etienne D, Vassiliou, George, Goodell, Margaret A. 2024. SOD1 is a synthetic-lethal target in PPM1D-mutant leukemia cells. In eLife, 12, . doi:10.7554/eLife.91611. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38896450/