Tmx4-KO 基因敲除小鼠

基因Tmx4，也称为thioredoxin-like transmembrane 4，是蛋白质二硫键异构酶（PDI）家族中的一个成员。PDI家族成员在真核细胞内质网（ER）中合成和成熟膜蛋白和分泌蛋白的过程中发挥重要作用。Tmx4是一种N-糖基化的I型膜蛋白，定位于ER中。与其他PDI家族成员相比，Tmx4具有一些独特的特征。首先，Tmx4的ER腔内部分包含一个单一的硫氧还蛋白样结构域，与类似的结构域在其他PDI中相比，Tmx4的这个结构域主要在活细胞中被氧化。其次，与其他I型膜蛋白不同，Tmx4缺乏典型的C端二赖氨酸回收信号，而是在其细胞质尾部具有一个保守的二精氨酸基序。突变Tmx4中的RQR序列到KQK会干扰该蛋白的ER定位。此外，Tmx4在黑色素瘤细胞中强烈表达，并显示广泛组织分布。Tmx4的这些独特特征表明，它在蛋白质折叠、氧化还原反应和ER相关降解（ERAD）等生物学过程中可能具有独特的功能[1,2,3]。

Tmx4在多种生物学过程中发挥重要作用。例如，研究表明，雌激素受体β（ERβ）可以促进非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的侵袭，通过增加环形RNA（circRNA）circ-TMX4的表达。ERβ直接结合到circ-TMX4宿主基因TMX4的5'启动子区域，从而促进circ-TMX4的表达。circ-TMX4随后可以吸附并抑制微小RNA（miRNA）miR-622的表达，导致CXCR4信使RNA（mRNA）翻译增加，从而促进NSCLC细胞侵袭。在非小细胞肺癌患者中，ERβ、circ-TMX4和CXCR4的表达水平与NSCLC的进展相关[4]。

此外，Tmx4还与静脉血栓形成相关。研究发现，缺乏Tmx4的基因敲除小鼠在IVC狭窄模型中表现出显著的静脉血栓形成减少。此外，rhERp18-WT蛋白可以抑制缺乏ERp18小鼠的静脉血栓形成，而rhERp18突变体蛋白则没有这种作用。这表明Tmx4通过其酶活性影响静脉血栓形成，并参与调节vWF的释放[5]。

在黑色素瘤细胞系中，Tmx4的表达水平与细胞对ER应激诱导剂thapsigargin（THG）的敏感性相关。在MNT-1细胞系中，随着THG浓度的增加，葡萄糖相关蛋白78（GRP78）、PDIA5、PDIA6和TMX3、TMX4的表达增加，而在SK-MEL-30细胞系中，Tmx4的表达水平较高，但对THG不敏感。这表明，不同黑色素瘤细胞系对ER应激的反应可能不同，Tmx4的表达可能影响细胞对ER应激的反应[6]。

此外，Tmx4与酒精使用障碍（AUD）相关。在一项全外显子测序研究中，发现Tmx4基因中的超罕见非同义变异与AUD相关。这表明，Tmx4的基因变异可能与AUD的遗传易感性相关[7]。

最后，Tmx4与肉鸡的饲料转化率（FCR）相关。在一项全基因组研究中，发现Tmx4基因中的错义SNVs与FCR相关。这表明，Tmx4的基因变异可能影响肉鸡的FCR，并可能为标记辅助选择提供帮助[8]。

综上所述，Tmx4是PDI家族中的一个重要成员，在蛋白质折叠、氧化还原反应、ERAD和多种生物学过程中发挥重要作用。Tmx4的表达和功能与多种疾病和生物学过程相关，包括NSCLC、静脉血栓形成、黑色素瘤、AUD和肉鸡FCR。对Tmx4的研究有助于深入理解其在细胞生物学和疾病发生中的作用机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。