智鼠故事 
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Orc3-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
origin recognition complex, subunit 3
基因别称
Orc3l
染色体号
Chr 4 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_015824.4 | Ensembl: ENSMUST00000048706
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~7
敲除长度
~9921 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1354944Mice homozygous for a conditional allele activated in the neural cells exhibit reduced neuronal precursor proliferation and reduced radial glial cell.
Orc3，全称为ORIGIN RECOGNITION COMPLEX 3，是原点识别复合物（ORC）的一个组成部分。ORC是一个多蛋白复合物，负责在真核生物中控制DNA复制和细胞分化。Orc3在细胞周期中起着至关重要的作用，特别是在G1期，它是ORC复合物的重要组成部分，负责识别和结合到DNA复制起点上，从而启动DNA的复制。此外，Orc3还与异染色质蛋白1（HP1）相互作用，参与染色质组织和基因沉默等细胞功能。
在植物中，Orc3也发挥着重要作用。例如，在Paspalum simplex中，Orc3的一个假基因PsORC3a与无融合生殖有关，它在无融合生殖的花朵发育过程中持续表达，而其功能性同源基因PsORC3b则在有性生殖的花朵中表达，并受到精确的时序调控。研究发现，PsORC3a的表达与无融合生殖的胚乳发育有关，其胚乳的基因组比例偏离了正常的2（母本）：1（父本）比例，而是变成了4m：1p。此外，PsORC3a的表达还与功能性同源基因的沉默有关[1]。
在果蝇中，Orc3与TREX-2 mRNA出口复合物的主要蛋白Xmas-2相互作用。TREX-2复合物负责将mRNA从细胞核运输到细胞质。研究发现，Xmas-2与Orc3的相互作用需要一个位于Xmas-2 C端的区域[2]。
在人类中，Orc3与异染色质蛋白1（HP1）相互作用，参与染色质组织和基因沉默等细胞功能。研究发现，Orc1和Orc3直接与HP1α结合，而Orc3的两个结构域，一个螺旋-转角-螺旋（coiled-coil）结构域和一个mod相互作用区域（mod-interacting region）结构域，可以独立地与HP1α结合。此外，Orc3的缺失会导致HP1α与异染色质的结合丧失，表明ORC和HP1蛋白在异染色质结合方面相互依赖[3]。
在哺乳动物中，Orc3的表达水平在细胞周期的各个阶段都保持稳定。小鼠Orc3基因定位于4号染色体上，其蛋白包含一个潜在的核定位信号和一个非基本螺旋-环-螺旋（HLH）结构域。Orc3蛋白的这些结构域在真核生物中高度保守，表明Orc3是细胞周期调控和DNA复制起始过程中保守的起始装置的一部分[4]。
Orc3还在神经元的成熟过程中发挥作用。在培养的小脑颗粒细胞（CGCs）中，Orc3 mRNA和蛋白水平在细胞培养的第6至第8天增加，这一时间与树突树的最大发育相一致。研究发现，Orc3的敲低会导致与神经元成熟相关的两种蛋白，即微管相关蛋白-2（MAP-2）和突触后密度蛋白-95（PSD-95）的表达减少。此外，Orc3的敲低还会增加Rho蛋白的活性形式，而Rho蛋白是已知调节颗粒细胞形态的单体GTP结合蛋白。这些数据表明，Orc3通过抑制Rho信号通路来支持神经元的成熟，并介导了mGlu4受体在培养的小脑颗粒细胞中的分化活性[5]。
在肝癌患者中，Orc3的表达水平与患者的生存率相关。研究发现，Orc3的表达与肝癌患者的总生存率和无复发生存率相关。此外，Orc3的低表达与更好的预后相关，而高表达则与较差的预后相关[6]。
在果蝇中，Orc3与位置记忆的保持有关。研究发现，Orc3是果蝇位置记忆形成的四个关键基因之一。Orc3在训练后的几分钟内对位置记忆至关重要，这表明Orc3在记忆形成过程中发挥着重要作用[7]。
在人类细胞中，ORC/MCM复合物的密度与DNA复制的时序相关，但并不决定复制起始区域的概率。研究发现，ORC/MCM复合物在活跃的基因中密度较低，在基因启动子区域富集，并且在早期复制区域比晚期复制区域更丰富。然而，在复制起始区域、终止区域、单向复制区域和随机复制区域之间，ORC/MCM复合物的密度没有显著差异。这表明ORC/MCM复合物的密度与DNA复制的时序相关，但并不决定复制起始区域的概率[8]。
在Paspalum simplex中，Orc3的假基因PsORC3a与母本过量的胚乳发育有关。研究发现，PsORC3a的表达与胚乳的母本过量发育有关，其胚乳的基因组比例偏离了正常的2（母本）：1（父本）比例，而是变成了4m：1p。此外，PsORC3a的表达还与功能性同源基因的沉默有关[9]。
在哺乳动物中，Orc1、Orc2和Orc3都存在两种不同的剪接变体。Orc1的剪接变体Orc1B缺失了35个氨基酸残基，Orc2的剪接变体Orc2B缺失了48个氨基酸残基，而Orc3的剪接变体Orc3B只缺失了1个氨基酸残基。研究发现，这些剪接变体在不同的组织和细胞类型中表达，并且具有不同的亚细胞定位和稳定性[10]。
综上所述，Orc3是一个多功能的蛋白质，在DNA复制、细胞分化、染色质组织、基因沉默、神经元成熟和记忆形成等生物学过程中发挥着重要作用。Orc3的研究有助于深入理解细胞周期调控和DNA复制的机制，以及其在多种生物学过程中的功能。
参考文献：
1. Siena, Lorena A, Ortiz, Juan Pablo A, Calderini, Ornella, Pessino, Silvina C, Pupilli, Fulvio. 2016. An apomixis-linked ORC3-like pseudogene is associated with silencing of its functional homolog in apomictic Paspalum simplex. In Journal of experimental botany, 67, 1965-78. doi:10.1093/jxb/erw018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26842983/
2. Kurshakova, M M, Kopytova, D V, Georgieva, S G. 2021. Study of the Interaction between Xmas-2, the Main Protein of TREX-2 mRNA Export Complex, and the Orc3 Protein, a Subunit of ORC Complex of D. melanogaster. In Doklady. Biochemistry and biophysics, 496, 18-21. doi:10.1134/S1607672921010063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33689068/
3. Prasanth, Supriya G, Shen, Zhen, Prasanth, Kannanganattu V, Stillman, Bruce. 2010. Human origin recognition complex is essential for HP1 binding to chromatin and heterochromatin organization. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107, 15093-8. doi:10.1073/pnas.1009945107. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20689044/
4. Springer, J, Nanda, I, Hoehn, K, Schmid, M, Grummt, F. . Identification and chromosomal localization of murine ORC3, a new member of the mouse origin recognition complex. In Cytogenetics and cell genetics, 87, 245-51. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10702681/
5. Cappuccio, I, Colapicchioni, C, Santangelo, V, Nicoletti, F, Melchiorri, D. 2010. The origin recognition complex subunit, ORC3, is developmentally regulated and supports the expression of biochemical markers of neuronal maturation in cultured cerebellar granule cells. In Brain research, 1358, 1-10. doi:10.1016/j.brainres.2010.07.052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20674557/
6. Wang, Xiang-Kun, Wang, Qiao-Qi, Huang, Jian-Lu, Ye, Xin-Ping, Peng, Tao. 2020. Novel candidate biomarkers of origin recognition complex 1, 5 and 6 for survival surveillance in patients with hepatocellular carcinoma. In Journal of Cancer, 11, 1869-1882. doi:10.7150/jca.39163. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32194798/
7. Ostrowski, Daniela, Kahsai, Lily, Kramer, Elizabeth F, Knutson, Patrick, Zars, Troy. 2015. Place memory retention in Drosophila. In Neurobiology of learning and memory, 123, 217-24. doi:10.1016/j.nlm.2015.06.015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26143995/
8. Kirstein, Nina, Buschle, Alexander, Wu, Xia, Audit, Benjamin, Schepers, Aloys. 2021. Human ORC/MCM density is low in active genes and correlates with replication time but does not delimit initiation zones. In eLife, 10, . doi:10.7554/eLife.62161. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33683199/
9. Bellucci, Michele, Caceres, Maria Eugenia, Paolocci, Francesco, De Marchis, Francesca, Pupilli, Fulvio. . ORIGIN OF RECOGNITION COMPLEX 3 controls the development of maternal excess endosperm in the Paspalum simplex agamic complex (Poaceae). In Journal of experimental botany, 74, 3074-3093. doi:10.1093/jxb/erad069. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36812152/
10. Miyake, Yasuyuki, Mizuno, Takeshi, Yanagi, Ken-ichiro, Hanaoka, Fumio. 2005. Novel splicing variant of mouse Orc1 is deficient in nuclear translocation and resistant for proteasome-mediated degradation. In The Journal of biological chemistry, 280, 12643-52. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15634681/
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