Tmprss2-KO 基因敲除小鼠

TMPRSS2，即跨膜丝氨酸蛋白酶2，是一种编码跨膜丝氨酸蛋白酶的基因。TMPRSS2基因广泛保守，有两个亚型，均能从无活性的酶原形式自动催化激活。在前列腺癌中，TMPRSS2基因与ERG基因（一种促癌转录因子）的融合是常见的染色体异常，负责驱动癌变。TMPRSS2的另一个关键作用是激活病毒刺突蛋白，促进病毒进入细胞，这对于病毒感染性至关重要。该蛋白酶能够激活多种病毒，包括SARS-CoV和SARS-CoV-2（COVID-19）。SARS-CoV-2和SARS-CoV都使用ACE2和TMPRSS2来促进细胞进入，但SARS-CoV-2的人传人传播率远高于SARS-CoV。由于TMPRSS2在肺部以外的部位表达，因此可以促进病毒的肺外传播，因此有必要进一步探索其作为限制病毒传播和感染性的潜在靶点[1]。

TMPRSS2-ERG基因融合是前列腺癌中最常见的染色体易位。TMPRSS2-ERG基因融合最初被发现是一个有希望的分子诊断生物标志物，但该基因融合的预后意义尚不清楚。尽管目前尚无一致的数据，但一些新的针对ETS融合及其调节剂的治疗策略已被发现，并正在研究中。由于前列腺癌的异质性，需要结合多种生物标志物才能准确评估前列腺癌的存在，预测其潜在的预后，并决定适当的疗法（例如PARP抑制剂）[2]。

TMPRSS2基因与ERG基因的融合，即TMPRSS2:ERG，在前列腺癌中的发生率因种族而异。尽管这种体细胞突变及其与预后因素的相关性在非洲西部的群体中尚未得到研究，也未在种族差异的背景下得到系统回顾，但我们发现，在加纳前列腺研究（2004-2006年）中，262例前列腺癌活检中有47例（18%）为ERG阳性，而ERG染色阴性则与较高的Gleason评分相关。此外，TMPRSS2:ERG融合在前列腺癌中的发生率在具有欧洲血统的男性中最高（49%），其次是亚洲血统的男性（27%）和非洲血统的男性（25%）。非洲血统男性中TMPRSS2:ERG融合的低发生率表明，其他基因组机制可能解释了这些人群前列腺癌负担不成比例地高[3]。

在东亚人群中，TMPRSS2基因的rs12329760位点的错义变异，即c.478G>A，p.V160M，与对SARS-CoV-2感染的保护作用有关。TMPRSS2是一种蛋白酶，负责SARS-CoV-2的进入和合胞体形成。rs12329760（c.478G>A，p.V160M）与中度症状的风险降低相关。Met160-TMPRSS2的酶活性低于Val160-TMPRSS2，因此SARS-CoV-2的病毒进入和合胞体形成受损。这些结果共同表明，东亚人群常见的TMPRSS2基因变异是COVID-19易感性的分子决定因素之一[4]。

TMPRSS2:ERG融合基因与前列腺癌的发病之间存在关联。TMPRSS2:ERG融合基因与前列腺癌的诊断相关，尤其是在尿液样本和基于DNA的分子模板中。TMPRSS2:ERG可能被用作诊断和前列腺癌风险分层的标准生物标志物[5]。

PCA3基因和TMPRSS2-ERG基因融合被认为是前列腺癌诊断的潜在生物标志物。PCA3是一种非编码RNA，在前列腺癌细胞中高度表达，已被发现是一种检测前列腺癌的分子生物标志物。TMPRSS2-ERG基因融合被认为是前列腺癌患者中最常见的遗传改变。最近的研究表明，PCA3和TMPRSS2-ERG基因融合测试的结合优化了前列腺癌的检测，与单一生物标志物相比，可以显著减少前列腺活检的数量[6]。

ACE2、ACE1、TMPRSS2和IFITM3基因的遗传多态性与COVID-19的严重程度有关。ACE2是SARS-CoV-2进入细胞的受体，TMPRSS2负责将病毒切割成其组成部分。此外，当ACE1和ACE2之间失衡时，会发生肺损伤。IFITM3是一种在干扰素反应中产生的蛋白，可以防止冠状病毒家族的病毒进入细胞。研究表明，某些多态性似乎与疾病的严重程度有关，包括呼吸、心脏和神经系统的疾病。结果还表明，某些多态性对该病毒具有保护作用。不同人群中高风险多态性的频率不同，因此必须实施不同的治疗和预防技术。应在该地区进行更多的人群研究，以降低与COVID-19相关的发病率和死亡率[7]。

TMPRSS2:ERG基因融合可能预测对PARP抑制剂的耐药性。在分子靶向治疗药物中，DNA损伤修复（DDR）通路的发现为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者提供了有希望的成果。约25%的mCRPC患者具有DDR基因中的有害突变，主要在同源重组（HR）通路中。然而，在BRCA1/2或HRR相关基因突变的患者中，接受基于PARP抑制剂的疗法（PARPi）的响应率仅为45%-55%。TMPRSS2:ERG基因融合和ATM或BRCA2的纯合突变（n=2）或BRCA1或BRCA2的杂合突变和TMPRSS2:ERG基因融合的缺乏（n=2）的患者没有从PARPi中获益（治疗持续时间<16周）。相比之下，没有TMPRSS2:ERG基因融合且ATM或BRCA2具有纯合有害突变的患者（n=2）均从PARPi中获益（治疗持续时间≥16周）。TMPRSS2:ERG转录产物可能被用作PARPi耐药性的生物标志物[8]。

综上所述，TMPRSS2基因在多种生物学过程中发挥重要作用，包括病毒感染、肿瘤发生和基因表达调控。TMPRSS2基因的变异和多态性与多种疾病的发生和预后相关，包括COVID-19和前列腺癌。进一步研究TMPRSS2基因的功能和机制，有助于开发新的治疗策略和预防措施，以应对这些疾病带来的挑战。