Gfral-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Gfral-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-09987

品系全称

C57BL/6NCya-Gfralem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-404194-Gfral-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Gfral-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-09987) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
GDNF family receptor alpha like
基因别称
Gral
染色体号
Chr 9 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_205844 | Ensembl: ENSMUST00000074880
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~5
敲除长度
~6.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3607786Homozygous knockout leads to increased susceptibility to diet-induced obesity caused by overeating and reduced glucose tolerance.

发表文献

Nature Communications
2024-02-03
Artesunate treats obesity in male mice and non-human primates through GDF15/GFRAL signalling axis
Cell Metabolism
2023-12-04
GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss
Nature Metabolism
2022-02-17
Body weight regulation via MT1-MMP-mediated cleavage of GFRAL
1
Gfral,也称为GDNF家族受体α样,是一种跨膜蛋白,属于GDNF(胶质细胞源性神经营养因子)受体家族。Gfral与RET(Ret proto-oncogene)受体形成复合物,介导GDF15(生长分化因子15)信号传导,在多种生理和病理过程中发挥重要作用。GDF15是一种应激诱导的激素,主要由免疫细胞、肿瘤细胞和脂肪细胞产生,参与调节能量代谢、炎症反应和细胞凋亡等过程。

在恶心和呕吐的机制研究中,发现Gfral在area postrema(AP)神经元中表达,并介导GDF15诱导的恶心相关行为。通过单核RNA测序构建AP细胞图谱,发现几种神经元类型,并使用小鼠遗传工具对细胞进行特异性操作,发现一种兴奋性神经元类型能够诱导恶心相关行为。研究还发现,AP中存在一个长程兴奋性投射网络,但缺乏抑制性投射。这些发现揭示了AP恶心回路的基本组织结构,为理解和治疗恶心提供了框架[1]。

在妊娠相关的恶心和呕吐研究中,发现GFRAL和PGR(孕酮受体)基因的常见变异与NVP和HG的发病机制有关。这表明,这些基因在胎盘功能中发挥重要作用,可能是NVP和HG发病机制的关键因素。未来的研究可能改善孕妇的生活质量,并限制与HG相关的负面结果[2]。

在癌症恶病质的治疗研究中,发现GDF15-GFRAL信号通路在癌症恶病质的发生发展中发挥重要作用。通过靶向GFRAL的抗体治疗,可以逆转癌症恶病质小鼠的体重减轻和脂肪组织消耗,改善运动功能和肌肉萎缩,并延长寿命。这表明,GDF15-GFRAL信号通路是癌症恶病质治疗的重要靶点[3]。

在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究中,发现ARRB1(β-Arrestin1)通过促进GDF15成熟,抑制NASH的进展。ARRB1与GDF15相互作用,促进GDF15前体(pro-GDF15)向高尔基体的转运,并促进其切割和成熟。在ARRB1缺失的小鼠中,GDF15的成熟受到抑制,导致NASH进展加速。这表明,ARRB1是NASH治疗的重要靶点[4]。

在癌症恶病质的发病机制研究中,发现IL-6可以通过AP神经元发挥作用。循环IL-6可以迅速进入AP,激活AP神经元和其相关网络。肿瘤引起的IL-6升高导致AP中IL-6升高,并引起AP神经元和网络的过度兴奋。通过中和肿瘤小鼠脑中的IL-6,可以减轻恶病质和AP网络的过度兴奋,并显著延长寿命。此外,抑制AP神经元中的Il6ra基因表达,也可以减轻癌症恶病质表型。这表明,IL-6和GFRAL表达的AP神经元在癌症恶病质的发病机制中发挥重要作用[5]。

在NASH的治疗研究中,发现Drp1(Drp1是线粒体分裂蛋白)在肝脏中对于缓解NASH和防止线粒体ISR(线粒体未折叠蛋白反应)的激活是必需的。Drp1的敲低可以减轻NASH小鼠的肝脏炎症,但同时也导致体重减轻,这与GDF15水平的升高有关。通过删除Gfral受体,可以防止Drp1敲低引起的食物摄入减少和体重减轻。这表明,GDF15-GFRAL信号通路在Drp1敲低引起的体重减轻中发挥重要作用[6]。

在心血管健康与痴呆风险的研究中,发现GDF15是痴呆风险的重要中介因子。较差的心血管健康会增加痴呆的风险,而GDF15在血浆蛋白中与痴呆风险的相关性最强。这表明,GDF15在心血管健康与痴呆风险之间发挥着重要作用[7]。

在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的研究中,发现GDF15-GFRAL信号通路在ALS的早期阶段调节体重减轻和脂肪代谢。GDF15在ALS患者和hSOD1G93A小鼠的周围血液中高度表达,而GFRAL在小鼠脑干中上调。通过shRNA沉默GFRAL表达,可以逆转ALS小鼠的体重减轻、脂肪组织消耗、运动功能和肌肉萎缩,并延长寿命。这表明,GDF15-GFRAL信号通路是ALS治疗的重要靶点[8]。

在胃癌的研究中,发现GDF15、GFRAL和RET的表达水平在胃癌组织中显著升高,并且三者之间呈正相关。高水平的GDF15表达与胃癌患者更好的总体生存期相关,而高水平的GFRAL或RET与较差的总体生存期相关。这表明,GDF15、GFRAL和RET的表达水平可能对胃癌患者的预后预测具有重要意义[9]。

在小鼠肥胖治疗的研究中,发现Camptothecin(CPT)可以诱导GDF15的表达,从而降低肥胖小鼠的体重、血糖和肝脏脂肪含量。CPT通过激活GDF15-GFRAL通路,抑制食物摄入,发挥抗肥胖作用。这表明,CPT可能是一种有潜力的抗肥胖药物[10]。

综上所述,Gfral在多种生理和病理过程中发挥重要作用,包括恶心、呕吐、癌症恶病质、NASH、ALS和胃癌等。Gfral与GDF15形成复合物,参与调节能量代谢、炎症反应和细胞凋亡等过程。未来的研究需要进一步探讨Gfral在疾病发生发展中的作用机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Zhang, Chuchu, Kaye, Judith A, Cai, Zerong, Prescott, Sara L, Liberles, Stephen D. 2020. Area Postrema Cell Types that Mediate Nausea-Associated Behaviors. In Neuron, 109, 461-472.e5. doi:10.1016/j.neuron.2020.11.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33278342/
2. Fejzo, Marlena S, Trovik, Jone, Grooten, Iris J, Painter, Rebecca C, Mullin, Patrick M. 2019. Nausea and vomiting of pregnancy and hyperemesis gravidarum. In Nature reviews. Disease primers, 5, 62. doi:10.1038/s41572-019-0110-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31515515/
3. Suriben, Rowena, Chen, Michael, Higbee, Jared, Lindhout, Darrin A, Allan, Bernard B. 2020. Antibody-mediated inhibition of GDF15-GFRAL activity reverses cancer cachexia in mice. In Nature medicine, 26, 1264-1270. doi:10.1038/s41591-020-0945-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32661391/
4. Zhang, Zechuan, Xu, Xiaoliang, Tian, Wenfang, Yu, Hailong, Sun, Beicheng. 2019. ARRB1 inhibits non-alcoholic steatohepatitis progression by promoting GDF15 maturation. In Journal of hepatology, 72, 976-989. doi:10.1016/j.jhep.2019.12.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31857195/
5. Sun, Qingtao, van de Lisdonk, Daniëlle, Ferrer, Miriam, Janowitz, Tobias, Li, Bo. 2024. Area postrema neurons mediate interleukin-6 function in cancer cachexia. In Nature communications, 15, 4682. doi:10.1038/s41467-024-48971-1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38824130/
6. Steffen, Janos, Ngo, Jennifer, Wang, Sheng-Ping, Shirihai, Orian S, Liesa, Marc. 2022. The mitochondrial fission protein Drp1 in liver is required to mitigate NASH and prevents the activation of the mitochondrial ISR. In Molecular metabolism, 64, 101566. doi:10.1016/j.molmet.2022.101566. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35940556/
7. Beydoun, May A, Beydoun, Hind A, Hu, Yi-Han, Evans, Michele K, Zonderman, Alan B. 2024. Plasma proteomic biomarkers and the association between poor cardiovascular health and incident dementia: The UK Biobank study. In Brain, behavior, and immunity, 119, 995-1007. doi:10.1016/j.bbi.2024.05.005. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710337/
8. Cocozza, Germana, Busdraghi, Ludovica Maria, Chece, Giuseppina, Garofalo, Stefano, Limatola, Cristina. 2024. GDF15-GFRAL signaling drives weight loss and lipid metabolism in mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. In Brain, behavior, and immunity, 124, 280-293. doi:10.1016/j.bbi.2024.12.010. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39672239/
9. Buchholz, Karolina, Antosik, Paulina, Grzanka, Dariusz, Kasperska, Anna, Klimaszewska-Wiśniewska, Anna. 2021. Expression of the Body-Weight Signaling Players: GDF15, GFRAL and RET and their clinical relevance in Gastric Cancer. In Journal of Cancer, 12, 4698-4709. doi:10.7150/jca.55511. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34149933/
10. Lu, Jun Feng, Zhu, Meng Qing, Xie, Bao Cai, Xia, Bo, Wu, Jiang Wei. 2022. Camptothecin effectively treats obesity in mice through GDF15 induction. In PLoS biology, 20, e3001517. doi:10.1371/journal.pbio.3001517. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35202387/

发表文献

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