Mettl21e-KO 基因敲除小鼠

Mettl21e，也称为Methyltransferase-like 21e，是一种新近分类的非组蛋白甲基转移酶。Mettl21e在骨骼肌中特异性地富集于类型IIb肌纤维，这是一种体积最大、收缩速度最快的肌纤维类型。研究表明，Mettl21e的表达在肌肉肥大过程中显著上调，并在体外和体内肌源性分化过程中增强。敲低Mettl21e会导致培养的肌管萎缩，而在小鼠中靶向突变Mettl21e则减少了IIb肌纤维的大小，而没有影响肌纤维类型的组成。质谱和甲基转移酶分析揭示了Mettl21e可以甲基化泛素-蛋白酶系统的关键成分——含Valosin蛋白（Vcp/p97）。Mettl21e的敲低或敲除导致26S蛋白酶活性升高，而蛋白酶体活性的抑制则防止了Mettl21e敲低肌管的萎缩。这些结果表明，Mettl21e通过抑制蛋白酶体介导的蛋白质降解来维持肌纤维的大小[1]。

在肌肉生长和蛋白质积累方面，DLK1信号通路起着重要作用。研究表明，DLK1表达在肥大的肌肉中显著增加，而RTL1在肥大的和非肥大的肌肉中均上调。五基因，包括PARK7、DNTTIP1、SLC22A3、METTL21E和PDE4D，与DLK1共表达，因此可能是DLK1信号通路的直接转录靶基因。DLK1蛋白处理肌母细胞和肌管分别导致Dnttip1和Pde4d表达平均增加1.6倍和1.4倍。Myh4表达在DLK1处理的肌管中显著升高，而Mettl21e表达在DLK1处理的肌母细胞中升高但在肌管中降低。DLK1处理对Park7表达没有影响。此外，Park7和Dnttip1增加了Myh4并降低了Myh7启动子活性，类似于Dlk1的效果。相比之下，Mettl21e的表达增加了Myh7并降低了Myh4荧光素酶活性。研究表明，RTL1单独不足以诱导肌肉肥大，DLK1可能是肥大表型的原发性效应因子。结果还表明，DNTTIP1和PDE4D是DLK1信号通路的次级效应基因，导致callipyge羔羊的肌肉纤维转换和肌肉肥大[2]。

适应性辐射是生物进化中的一种重要过程，其中物种通过快速适应新环境而迅速分化。研究表明，杂交可以改变基因型适应性景观的形状，增加在适应性辐射过程中对新颖适应性高峰的访问。通过全基因组测序139个杂交体，研究者识别了132个与适应性相关的单核苷酸多态性（SNPs）。其中，一个基因（mettl21e）在实验室饲养的杂交体中表达异常，表明潜在的内在遗传不兼容性。研究者构建了适应性等位基因的基因型适应性网络，并发现食鳞鱼专家在网络上是最孤立的三个物种之一。有趣的是，渗入和新生变异体降低了适应性景观的崎岖程度，与现有变异体相比，增加了基因型适应性路径的可达性，从一般主义者到专家。结果表明，适应性渗入和新生突变改变了适应性景观的形状，为适应性辐射过程中绕过适应性低谷和触发新颖性进化提供了关键连接[3]。

综上所述，Mettl21e是一种在肌肉肥大和适应性辐射过程中发挥重要作用的非组蛋白甲基转移酶。Mettl21e通过抑制蛋白酶体介导的蛋白质降解来维持肌纤维的大小。此外，Mettl21e还与DLK1信号通路相关，可能参与肌肉肥大和肌肉纤维转换的调节。在适应性辐射过程中，Mettl21e的表达异常可能表明潜在的内在遗传不兼容性。因此，Mettl21e的研究有助于深入理解肌肉生长、适应性辐射和遗传不兼容性的分子机制，为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。