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Gipr-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
gastric inhibitory polypeptide receptor
基因别称
GIP-R，Gm1081，Gm160
染色体号
Chr 7 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_001080815 | Ensembl: ENSMUST00000094790
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~14
敲除长度
~8.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1352753Homozygous inactivation of this gene results in mild glucose intolerance due to impaired glucose-stimulated insulin secretion.
GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体）是一种在哺乳动物体内广泛表达的G蛋白偶联受体，其与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）结合，在调节血糖、能量代谢、食欲和体重等方面发挥重要作用。GIPR主要分布在胰岛β细胞、脂肪组织、心脏、骨骼肌和下丘脑等部位，通过与GIP结合，激活下游信号通路，促进胰岛素分泌，增强胰岛素敏感性，抑制食欲，降低体重等。GIPR的表达和功能受到多种因素的调控，如基因多态性、表观遗传修饰、激素和营养等。GIPR的突变或功能异常与多种代谢性疾病，如肥胖、2型糖尿病、血脂异常等的发生发展密切相关。
在肥胖小鼠中，Tirzepatide（LY3298176）是一种双重GIP和GLP-1受体（GLP-1R）激动剂，它能够有效地改善胰岛素敏感性，提高葡萄糖清除率，降低循环中支链氨基酸（BCAAs）和酮酸的水平。这些作用与棕色脂肪组织中葡萄糖、脂质和BCAAs的代谢相关基因的上调有关[1]。此外，GIPR激动剂还能够通过增强白脂肪组织中葡萄糖的清除来改善胰岛素敏感性，而不依赖于体重减轻[1]。
GIPR基因的表达在鼠类睾丸中具有特异性，并且可能与雄性鼠的生育能力有关。在Gipr敲除小鼠中，尽管睾丸形态、精子计数和精子活力正常，但小鼠在体内和体外均表现为不育。此外，尽管Gipr mRNA在鼠类睾丸中可检测到，但在猕猴或人类睾丸中并未检测到GIPR mRNA的表达[2]。这表明Gipr在鼠类睾丸中的表达可能对精子成熟和生育能力具有重要作用，但在非人类灵长类动物或人类中可能不具有相似的作用。
下丘脑中的GIPR表达细胞调节食物摄入量。在弓状核、背内侧核和室旁核中，Gipr细胞表达血管、胶质和神经元细胞的转录组特征，其中神经元细胞表达生长抑素，但几乎不表达促黑素皮质激素或刺鼠相关肽。激活下丘脑Gipr细胞中的Gq-DREADDs能够抑制食物摄入量，而不明显地与GLP1R激活相加[3]。这表明GIPR可能是调节能量平衡的重要靶点。
GIPR基因中的肥胖变异体与骨折或骨矿物质密度（BMD）的风险无关。在大型荟萃分析中，研究者分析了GIPR中3个错义变异体、一个常见变异体和2个罕见变异体与骨折风险和BMD之间的关系。结果显示，这些变异体与骨折风险或较低的BMD没有显著关联[4]。
GPR75基因的变异体与保护免受肥胖的影响有关。在大型人类外显子组测序研究中，研究者发现了与BMI相关的16个基因，包括编码5个脑表达的G蛋白偶联受体的基因，如GIPR。GPR75基因的截短变异体在测序个体中约为4/10,000，并且与较低的BMI和较低的肥胖风险相关[5]。这表明GPR75可能是肥胖的潜在治疗靶点。
在Apoe-/-小鼠中，Gipr的基因破坏促进了动脉粥样硬化。GIPR的激活可以抑制实验性动脉粥样硬化和炎症，但是GIPR信号传导的丧失是否会影响动脉粥样硬化的发生尚不清楚。研究结果表明，在Apoe-/-:Gipr-/-小鼠中，尽管体重减轻和葡萄糖稳态得以保持，但主动脉动脉粥样硬化和炎症增加。这些发现扩展了GIPR在抑制炎症相关病理生理学方面的作用，超出了其在控制代谢方面的经典促胰岛素作用[6]。
GIPR基因多态性与使用奥氮平治疗的抑郁症患者的体重增加有关。研究发现，GIPR基因多态性rs10423928与奥氮平治疗后的体重增加相关，A/T+A/A基因型的体重增加显著高于T/T基因型。这表明GIPR基因多态性可能是奥氮平治疗引起的体重增加的预测因素[7]。
GIPR激动剂增强了TZD诱导的肥胖IR小鼠的胰岛素敏感性。研究结果表明，GIPR激动剂可以改善TZD治疗引起的体重增加和食欲过盛，并增强其胰岛素敏感性。这些作用伴随着棕色脂肪组织中葡萄糖清除率的增加，这由代谢和产热基因的招募所支持[8]。
GIPR基因的三个单核苷酸变异体与代谢健康有关。研究发现，GIPR基因的三个SNVs与代谢综合征（MS）的风险相关，而与超重风险没有显著关联[9]。
GIPR表达和19q13微重复在GIP依赖性库欣综合征中发挥作用。GIP依赖性库欣综合征是由于肾上腺腺瘤或双侧巨结节性肾上腺增生中GIPR的异常表达引起的。研究发现，GIPR表达是通过单等位基因的转录激活实现的，并且在一些肾上腺病变中，GIPR基因的19q13.32区域存在体细胞重复。这表明GIPR的异常表达可能是GIP依赖性库欣综合征的分子发病机制之一[10]。
综上所述，GIPR在调节血糖、能量代谢、食欲和体重等方面发挥重要作用。GIPR的突变或功能异常与多种代谢性疾病的发生发展密切相关。GIPR激动剂可能是一种治疗肥胖和相关代谢性疾病的新策略。然而，GIPR的激活也可能导致一些副作用，如体重减轻和食欲抑制等。因此，在开发基于GIPR的治疗方法时，需要综合考虑其潜在的益处和风险。
参考文献：
1. Samms, Ricardo J, Christe, Michael E, Collins, Kyla Al, Sloop, Kyle W, Roell, William C. . GIPR agonism mediates weight-independent insulin sensitization by tirzepatide in obese mice. In The Journal of clinical investigation, 131, . doi:10.1172/JCI146353. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34003802/
2. Killion, Elizabeth A, Hussien, Rajaa, Shkumatov, Artem, Lebrec, Herve, Fort, Madeline M. 2022. GIPR gene expression in testis is mouse specific and can impact male mouse fertility. In Andrology, 10, 789-799. doi:10.1111/andr.13166. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35224888/
3. Adriaenssens, Alice E, Biggs, Emma K, Darwish, Tamana, Gribble, Fiona M, Reimann, Frank. 2019. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor-Expressing Cells in the Hypothalamus Regulate Food Intake. In Cell metabolism, 30, 987-996.e6. doi:10.1016/j.cmet.2019.07.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31447324/
4. Styrkarsdottir, Unnur, Tragante, Vinicius, Stefansdottir, Lilja, Sulem, Patrick, Stefansson, Kari. . Obesity Variants in the GIPR Gene Are not Associated With Risk of Fracture or Bone Mineral Density. In The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 109, e1608-e1615. doi:10.1210/clinem/dgad734. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38118020/
5. Akbari, Parsa, Gilani, Ankit, Sosina, Olukayode, Ferreira, Manuel A R, Lotta, Luca A. . Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. In Science (New York, N.Y.), 373, . doi:10.1126/science.abf8683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34210852/
6. Pujadas, Gemma, Baggio, Laurie L, Kaur, Kiran Deep, Cao, Xiemin, Drucker, Daniel J. 2022. Genetic disruption of the Gipr in Apoe-/- mice promotes atherosclerosis. In Molecular metabolism, 65, 101586. doi:10.1016/j.molmet.2022.101586. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36055579/
7. Ono, Shin, Suzuki, Yutaro, Fukui, Naoki, Tsuneyama, Nobuto, Someya, Toshiyuki. . GIPR Gene Polymorphism and Weight Gain in Patients With Schizophrenia Treated With Olanzapine. In The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences, 27, 162-4. doi:10.1176/appi.neuropsych.13120389. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25321336/
8. Furber, Ellen C, Hyatt, Karissa, Collins, Kyla, Sloop, Kyle W, Samms, Ricardo J. . GIPR Agonism Enhances TZD-Induced Insulin Sensitivity in Obese IR Mice. In Diabetes, 73, 292-305. doi:10.2337/db23-0172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934926/
9. Michałowska, Joanna, Miller-Kasprzak, Ewa, Seraszek-Jaros, Agnieszka, Mostowska, Adrianna, Bogdański, Paweł. 2022. The Link between Three Single Nucleotide Variants of the GIPR Gene and Metabolic Health. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13091534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36140702/
10. Lecoq, Anne-Lise, Stratakis, Constantine A, Viengchareun, Say, Bouligand, Jérôme, Kamenický, Peter. 2017. Adrenal GIPR expression and chromosome 19q13 microduplications in GIP-dependent Cushing's syndrome. In JCI insight, 2, . doi:10.1172/jci.insight.92184. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28931750/
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