Apold1-KO 基因敲除小鼠

Apold1，也称为Apolipoprotein L domain containing 1，是一种重要的血管基因。Apold1在血管生成中发挥关键作用，尤其是在病理条件下。Apold1的表达主要限于血管，并且在内皮细胞（ECs）中，其表达对环境因素高度敏感。在正常发育过程中，Apold1不是必需的，也不会影响出生后的视网膜血管生成，也不会改变成年大脑和肌肉的血管网络。然而，在缺血条件下，如光血栓性中风和股动脉结扎后，Apold1基因敲除小鼠显示出恢复和再血管化的严重缺陷。此外，人类肿瘤内皮细胞表达显著更高水平的Apold1，而在小鼠中删除Apold1会抑制皮下B16黑色素瘤肿瘤的生长，这些肿瘤的血管较小且灌注不良。Apold1在ECs中被生长因子刺激和缺氧激活，并固有地控制EC增殖，但不影响迁移。这些数据表明，Apold1是病理条件下血管生成的重要调节因子，而不影响发育性血管生成，因此使其成为临床研究的很有前景的候选者[1]。

在骨关节炎（OA）中，Apold1和EPYC被认为是关键的诊断基因。这些基因的表达水平在OA中被显著上调。免疫细胞浸润分析表明，Apold1与肥大细胞、自然杀伤细胞、T细胞、树突状细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞的浸润相关。这些发现为OA的诊断提供了新的线索，并为理解OA的发展提供了新的见解[2]。

Apold1的缺失会导致内皮功能障碍，涉及细胞连接、细胞骨架结构和Weibel-Palade小体，同时破坏止血。Apold1在内皮细胞接触和Weibel-Palade小体中被定位，并与vWF管相关。在人类内皮细胞中沉默Apold1破坏了细胞连接-细胞骨架界面，从而改变了内皮通透性，并伴随着WPB内容的自发释放。这导致了WPB内容物，特别是VWF和血管生成素-2在细胞外介质中的增加。此外，Apold1被确定为一种新的遗传性出血障碍的候选基因，这种障碍涉及三代大家庭中的异常出血倾向和间歇性微循环障碍。一个显性杂合无义Apold1:p.R49*变异与受影响的家庭成员相关。血管完整性受损，由于血浆血管生成素-2过量，以及局部VWF可用性降低，这可以解释Apold1:p.R49*患者的不寻常临床特征。总的来说，这些发现确定了Apold1是血管稳态的重要调节因子，并提出了在患有遗传性出血障碍但没有明显的血小板或凝血缺陷的患者中考虑内皮细胞功能检测的必要性[3]。

Apold1缺乏与体内动脉血栓形成增加相关。Apold1在动脉血栓形成中起着重要作用。Apold1敲除小鼠在光化学损伤诱导的颈动脉血栓形成模型中表现出闭塞时间缩短。Apold1敲除小鼠的颈动脉TF活性增加，PI3K/Akt通路激活减少，血小板对胶原蛋白的反应性增加。这些发现表明，Apold1是一种有趣的新的治疗靶点，用于动脉血栓形成的治疗[4]。

生物老化加速了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者的肝纤维化。Apold1被确定为潜在的靶点，通过GEO数据库和eQTL基因的交集。这项研究强调了生物老化和纤维化在年轻至中年肥胖MASLD患者之间的联系。我们引入了表型年龄作为临床指标，并确定了Apold1作为潜在的靶点[5]。

一个七基因特征模型可以预测肾脏透明细胞癌（KIRC）患者的总生存期。Apold1是七个基因特征模型中的一部分，可以独立预测KIRC患者的预后。这个模型在训练集、内部测试集和ICGC外部验证集中都表现出高预测性能[6]。

Apold1是超增强子衍生签名中的一部分，可以预测骨肉瘤患者的生存和肺转移。Apold1的超表达在肿瘤细胞亚群中被观察到，与不良预后和快速转移相关，并且被确认为不良预后的独立危险因素[7]。

在结直肠癌中，Apold1的表达与肿瘤的左侧定位、CpG岛甲基化表型阴性、微卫星稳定、BRAF野生型、未分化、腺癌亚型相关。非CpG岛基因启动子低甲基化在结直肠癌中与APOLD1和SRPX2的表达上调相关，可能涉及DNA甲基化和miRNA-149的调控[8]。

ELF1在系统性红斑狼疮（SLE）中的表达下调，与疾病活动性和肾脏受累相关。ELF1在SLE患者中显著下调，并与疾病活动性和肾脏受累相关。ELF1的表达水平可以作为一个有潜力的SLE生物标志物，用于诊断、评估疾病活动性和肾脏受累[9]。

APOL家族在膜重塑中发挥作用。APOL家族包含几种膜相互作用蛋白的同种型，其中一些参与控制与病原体感染相关的膜动力学（转运、裂变和融合）。APOL1和APOL3通过其与NM2A的关联，控制携带脂质翻转酶自噬-9A的囊泡的Golgi来源转运。这些囊泡将APOL3与PI4KB和激活的STING一起传递到线粒体-内质网接触位点，以诱导和完成自噬和凋亡。此外，APOL3通过直接与PI4KB和PI4KB活性控制器（NCS1、CALN1和ARF1）的相互作用，控制PI(4)P的合成。PI(4)P对于与感染引起的炎症相关的不同过程是必需的[10]。

综上所述，Apold1是一种重要的血管基因，在血管生成、骨关节炎、内皮功能障碍、动脉血栓形成、肝纤维化、肾脏透明细胞癌、骨肉瘤、结直肠癌和系统性红斑狼疮中发挥重要作用。Apold1的研究有助于深入理解血管生成和疾病的发病机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。