L1td1-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

L1td1-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-09783

品系全称

C57BL/6JCya-L1td1em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-381591-L1td1-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: L1td1-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-09783) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
LINE-1 type transposase domain containing 1
基因别称
ECAT11
染色体号
Chr 4 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001081202 | Ensembl: ENSMUST00000154279
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~6.0 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:3578435Mice homozygous for a knock-out allele exhibit normal development and fertility.
L1td1(LINE-1 type transposase domain-containing protein 1)基因是一种细胞质RNA结合蛋白,在多能干细胞中特异性表达。与小鼠的同源蛋白不同,L1td1对于维持人类细胞的多能性至关重要。L1td1是唯一已知的从LINE-1(L1)逆转录元件中驯化的编码蛋白基因。尽管L1td1是L1逆转录元件的ORF1p蛋白的直系后代,但其祖先蛋白的功能传承及其在L1td1中的体现仍然未知。

研究显示,L1td1与L1 RNA结合并定位于高密度的核糖核蛋白(RNP)凝聚体中。L1td1增强了凝聚体中富集的mRNA的翻译。L1td1的耗竭促进了胚胎干细胞中应激颗粒的形成。在HeLa细胞中,异位表达的L1td1促进了应激颗粒以及由TDP-43和FUS的病理突变形成的颗粒的溶解。L1td1的谷氨酸丰富区域和ORF1同源区域分别促进了RNP的分散和诱导自噬。这些结果为L1td1如何调节多能干细胞中的基因表达提供了见解。研究提出,L1td1溶解应激颗粒的能力可能为治疗由应激颗粒动力学紊乱引起的神经退行性疾病提供新的机会[1]。

L1td1表达水平与结直肠癌患者的生存概率和治疗效果相关。研究发现,L1td1在结直肠癌中表达上调,且与较长的无病生存期相关。这表明L1td1可能是一个结直肠癌的预后标志物。然而,在髓母细胞瘤中,L1td1的高表达与较差的预后相关。这表明L1td1在不同癌症类型中的作用可能不同[2]。

L1td1在哺乳动物基因组防御和多能性维持中发挥着双重作用。研究发现,L1td1起源于真兽类的共同祖先,但在哺乳动物进化过程中多次丢失或假基因化。L1td1在灵长类和鼠类进化过程中经历了正选择,表明其功能可能发生了创新。L1td1的丢失与L1灭绝在多个蝙蝠谱系中相关,但在sigmodontine啮齿类动物中并非如此。这表明L1td1可能最初是为了抵御L1元件而进化,后来可能被整合到某些谱系的多能性维持中。这些数据强调了逆转录元件基因驯化在哺乳动物生物学基本方面的作用,以及这些驯化基因可以在不同谱系中采用不同的功能[3]。

L1td1在多种癌症中表达上调,与p53突变、拷贝数改变和S期检查点相关。研究发现,L1td1在多种癌症中表达上调,且与p53突变和拷贝数改变相关。L1td1表达与DNA复制复合物成分的丰度呈正相关,表明L1td1可能诱导肿瘤中的复制应激。在内膜癌中,高质磷蛋白组数据允许研究人员确定L1td1表达与DSB诱导的ATM-MRN-SMC S期检查点通路相关。L1td1的表达诱导了MRN复合物成员RAD50的磷酸化,表明L1td1可能直接激活该通路[4]。

L1td1蛋白相互作用组揭示了人类多能性中转录后调节的重要性。研究发现,L1td1与多种干细胞特异性蛋白相互作用,参与RNA剪接、翻译、蛋白质运输和降解。L1td1是OCT4、SOX2和NANOG多能性相互作用网络的一部分,连接了核和细胞质调节,强调了RNA生物学在多能性中的重要性[5]。

L1td1是未分化人类胚胎干细胞的一个标记。研究发现,L1td1在未分化的hESC中大量表达。hESC的分化导致L1td1表达迅速下调。L1td1在SSEA4阳性或TRA160阳性的hESC中富集。染色质免疫沉淀实验发现Nanog与L1td1的预测启动子区域富集相关。siRNA介导的Nanog敲低导致hESC中L1td1表达下调。荧光素酶报告基因实验表明,Nanog可以激活L1td1上游启动子区域。这些结果表明L1td1是Nanog的下游靶点,并代表了鉴定未分化hESC的有用标记[6]。

L1td1在非小细胞肺癌中表达下调,且与肿瘤特异性DNA甲基化相关。研究发现,SPAG6和L1td1 mRNA在NSCLC原发肿瘤样品中表达下调,且与相应的非恶性肺组织样品相比,存在频繁的肿瘤特异性DNA甲基化。功能实验表明,L1td1具有抑制NSCLC细胞生长的特性。这表明L1td1在NSCLC中可能具有抑癌作用[7]。

L1td1是髓母细胞瘤细胞活力、神经球形成和化疗耐药性的必需因子。研究发现,L1td1在髓母细胞瘤细胞中高表达,且与较差的预后相关。L1td1的敲低显著降低了髓母细胞瘤细胞的活力,抑制了细胞增殖并诱导了凋亡。L1td1的敲低下调了神经干细胞标记CD133和Nestin的表达,抑制了神经球生成能力,并使髓母细胞瘤细胞对替莫唑胺和顺铂这两种化疗药物敏感。这表明L1td1在髓母细胞瘤中可能具有致癌作用[8]。

L1td1通过RNA与LIN28相互作用,是hESC自我更新和癌细胞增殖所必需的。研究发现,L1td1与LIN28和RNA解旋酶A(RHA)相互作用。LIN28与RHA共同调节OCT4的翻译。这表明L1td1可能是L1TD1-RHA-LIN28复合物的一部分,可以影响OCT4的水平。这表明L1td1在调节干细胞特性方面发挥着重要作用[9]。

L1td1在ESC中富集,并在iPSC生成过程中快速激活,但对维持和诱导多能性不是必需的。研究发现,L1td1在ESC中特异性表达,但在维持ESC的增殖和多能性方面并非必需。L1td1在iPSC生成过程中被快速和强烈激活,但可以从L1td1基因敲除的成纤维细胞中建立iPSC。这表明L1td1可能在ESC的早期发育阶段发挥重要作用,但对维持和诱导多能性不是必需的[10]。

综上所述,L1td1是一种重要的细胞质RNA结合蛋白,在多能干细胞中特异性表达,对于维持人类细胞的多能性至关重要。L1td1在多种生物学过程中发挥作用,包括基因表达调控、应激颗粒动力学、基因组防御和多能性维持。L1td1在不同癌症类型中的作用可能不同,且可能与肿瘤的发生、发展和预后相关。这些研究为L1td1的功能和作用机制提供了新的见解,为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Jin, Sang Woo, Seong, Youngmo, Yoon, Dayoung, Kwon, Young-Soo, Song, Hoseok. . Dissolution of ribonucleoprotein condensates by the embryonic stem cell protein L1TD1. In Nucleic acids research, 52, 3310-3326. doi:10.1093/nar/gkad1244. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38165001/
2. Chakroborty, Deepankar, Emani, Maheswara Reddy, Klén, Riku, Lahesmaa, Riitta, Elo, Laura L. 2019. L1TD1 - a prognostic marker for colon cancer. In BMC cancer, 19, 727. doi:10.1186/s12885-019-5952-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31337362/
3. McLaughlin, Richard N, Young, Janet M, Yang, Lei, Wichman, Holly A, Malik, Harmit S. 2014. Positive selection and multiple losses of the LINE-1-derived L1TD1 gene in mammals suggest a dual role in genome defense and pluripotency. In PLoS genetics, 10, e1004531. doi:10.1371/journal.pgen.1004531. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25211013/
4. McKerrow, Wilson, Wang, Xuya, Mendez-Dorantes, Carlos, Boeke, Jef D, Fenyö, David. . LINE-1 expression in cancer correlates with p53 mutation, copy number alteration, and S phase checkpoint. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119, . doi:10.1073/pnas.2115999119. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169076/
5. Emani, Maheswara Reddy, Närvä, Elisa, Stubb, Aki, Elo, Laura L, Lahesmaa, Riitta. 2015. The L1TD1 protein interactome reveals the importance of post-transcriptional regulation in human pluripotency. In Stem cell reports, 4, 519-28. doi:10.1016/j.stemcr.2015.01.014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25702638/
6. Wong, Raymond Ching-Bong, Ibrahim, Abel, Fong, Helen, Lock, Leslie F, Donovan, Peter J. 2011. L1TD1 is a marker for undifferentiated human embryonic stem cells. In PloS one, 6, e19355. doi:10.1371/journal.pone.0019355. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21559406/
7. Altenberger, Corinna, Heller, Gerwin, Ziegler, Barbara, Zielinski, Christoph C, Zöchbauer-Müller, Sabine. 2017. SPAG6 and L1TD1 are transcriptionally regulated by DNA methylation in non-small cell lung cancers. In Molecular cancer, 16, 1. doi:10.1186/s12943-016-0568-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28093071/
8. Santos, Márcia Cristina Teixeira, Silva, Patrícia Benites Gonçalves, Rodini, Carolina Oliveira, Moreira, José C F, Okamoto, Oswaldo Keith. 2015. Embryonic Stem Cell-Related Protein L1TD1 Is Required for Cell Viability, Neurosphere Formation, and Chemoresistance in Medulloblastoma. In Stem cells and development, 24, 2700-8. doi:10.1089/scd.2015.0052. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26159230/
9. Närvä, Elisa, Rahkonen, Nelly, Emani, Maheswara Reddy, Rao, Anjana, Lahesmaa, Riitta. . RNA-binding protein L1TD1 interacts with LIN28 via RNA and is required for human embryonic stem cell self-renewal and cancer cell proliferation. In Stem cells (Dayton, Ohio), 30, 452-60. doi:10.1002/stem.1013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22162396/
10. Iwabuchi, Kumiko A, Yamakawa, Tatsuya, Sato, Yoshiko, Okita, Keisuke, Yamanaka, Shinya. 2011. ECAT11/L1td1 is enriched in ESCs and rapidly activated during iPSC generation, but it is dispensable for the maintenance and induction of pluripotency. In PloS one, 6, e20461. doi:10.1371/journal.pone.0020461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21637830/