Il19-KO 基因敲除小鼠

IL19是IL-10家族的一员，属于一类重要的细胞因子。这个家族的细胞因子包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26以及更远缘相关的IL-28A、IL-28B和IL-29。IL-10家族的细胞因子在进化的过程中出现在适应性免疫反应之前，它们在多种感染中激发多种宿主防御机制，尤其是来自上皮细胞的防御机制。这些细胞因子对于维持组织上皮层的完整性和稳态至关重要。IL-10家族的成员可以促进组织上皮层对病毒和细菌感染造成的损害的限制，同时也可以促进由感染或炎症引起的损伤的组织愈合过程。此外，IL-10本身可以抑制促炎反应，并限制由炎症引起的非必要的组织破坏。因此，IL-10家族的细胞因子在许多传染性和炎症性疾病中具有不可或缺的功能[1]。

在单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析中，IL19在患有特应性皮炎(AD)的中国人群中表现出异常表达。研究显示，在AD病变中，角质形成细胞(KCs)表现出高度表达的角质形成细胞活化和促炎基因。在AD病变中，IL19+ IGFL1+ KCs的数量显著增加。IL19在体外可以直接下调HaCaT细胞中的KRT10和LOR，并激活HaCaT细胞产生TSLP。异常的角质形成细胞增殖和分化极大地促进了AD的发病机制，而AD慢性病变中显著存在的IL19+ IGFL1+ KCs可能参与了皮肤屏障的破坏，Th2和Th17炎症反应的连接和放大，以及皮肤瘙痒的调节。此外，AD慢性病变中，多个免疫轴的进行性激活，主要由2型炎症反应主导[2]。

Apobec1互补因子(A1CF)的过表达可以促进肝脂肪变性、纤维化和肝细胞癌(HCC)的发展。RNA测序(RNA-Seq)结果显示，A1cf+/Tg小鼠中与氧化应激、炎症反应、细胞外基质组织和增殖相关的mRNAs表达增加，包括Il19、Cxcl14、Tnfα、Ly6c、Mmp2、Col1a1、Col4a1、Kif20a、Mcm2、Mcm4和Mcm6。在人类HCC中，A1CF的过表达与晚期纤维化和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者生存率降低相关。这些结果表明，肝A1CF的过表达选择性地改变多聚体分布和mRNA表达，促进脂质生成、增殖和炎症通路，导致HCC的发生[3]。

DNA损伤可以通过JNK和cGAS-STING途径增强IL19的表达，从而调节DNA损伤引起的细胞因子产生。IL19的表达受到多种细胞应激的影响，包括DNA复制检查点激酶ATR的抑制、原癌基因的表达、复制耗竭、氧化应激和DNA双链断裂。与IL-6和IL-8的产生不同，IL19的表达不受IL-1受体(IL-1R)或促分裂原活化蛋白激酶p38信号传导的抑制。DNA损伤诱导的IL-1、IL-6和IL-8的产生在很大程度上受到IL19表达抑制的影响。刺激IL19表达的信号通路的选择性取决于DNA损伤剂类型。活性氧(ROS)和ASK1-JNK途径对电离辐射(IR)的反应至关重要，而cGAS-STING通路对IR或ATR抑制的反应刺激了IL19的表达。虽然IR诱导的IL1、IL6和IL8的产生依赖于IL19的表达，但cGAS-STING依赖的IR和ATR抑制后的免疫检查点基因PDL1的诱导不受IL19的影响。这些结果表明，IL-19通过多种途径的产生构成了对DNA损伤反应的一个独特的细胞因子调节臂[4]。

IL10和IL19在CD4+ T淋巴细胞和巨噬细胞中的CpG-DNA甲基化是动态变化的，这会影响它们在组织中的特异性表达。研究发现，在CD4+ T淋巴细胞中，Il19是甲基化的，而巨噬细胞则显示出Il19的位点特异性脱甲基化。IL10基因普遍表达，其甲基化程度较低，并表现出组织特异性甲基化模式。5-氮杂胞苷诱导的DNA脱甲基化导致CD4+ T细胞中IL-10和IL-19的表达增加，而DNMT3a介导的CpG-DNA甲基化导致巨噬细胞中的转录沉默。这些发现表明，CpG-DNA甲基化在调节Il10和Il19中发挥着重要作用[5]。

IL19的基因多态性与系统性红斑狼疮(SLE)的易感性相关。研究发现，IL19基因的SNP rs2243188与SLE的易感性显著相关。此外，同时携带BCL2和IL19基因的易感等位基因的个体患病的风险更高。这表明BCL2多态性和IL19基因的SNP rs2243188与SLE的发病机制密切相关[6]。

亚洲AD患者的皮肤表型结合了AD和银屑病的特点，并伴有TH17极化增加。研究发现，亚洲AD患者的皮肤病变中TH17和TH22基因表达显著增加，而TH1/干扰素基因表达降低。这表明亚洲AD患者的皮肤病变中存在TH17和TH2轴的相对病理性贡献[7]。

IL10、IL19和IL20基因多态性与慢性乙型肝炎感染结果相关。研究发现，在非裔美国人中，IL10和IL20基因区域的多个SNPs与不同的HBV感染结果相关。此外，IL20基因的SNP rs1518108在非裔美国人中显著偏离哈迪-温伯格平衡，慢性HBV感染病例中的杂合子数量过多，这表明存在强烈的遗传效应。在欧洲美国人中，IL20基因的一个SNP和一个IL20单倍型与HBV恢复相关。这些结果表明，IL10和IL20基因多态性影响HBV感染结果，并鼓励对这些细胞因子在HBV发病机制中的作用进行进一步研究[8]。

综上所述，IL19作为IL-10家族的一员，在多种生物学过程中发挥着重要作用。IL19在AD、HCC、DNA损伤、SLE等疾病中均有所涉及，其表达和功能的变化与这些疾病的发病机制密切相关。因此，深入研究IL19的生物学功能和调控机制，对于理解相关疾病的发病机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。