Nron，也称为非编码RNA的核因子激活T细胞（NRON），是一种长链非编码RNA（lncRNA）。LncRNA是一类不编码蛋白质的RNA分子，其长度通常超过200个核苷酸。它们在基因表达调控中发挥着重要作用，可以影响转录、剪接、翻译和RNA降解等过程。NRON在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生。
NRON可以通过与MDM2和MDMX（MDM4）结合，增强MDM2的E3连接酶活性，促进肿瘤的发生和发展[1]。MDM2是一种E3连接酶，可以促进肿瘤生长和进展，通过诱导P53和其他肿瘤抑制蛋白的泛素化降解。NRON通过抑制P53依赖性和非依赖性途径，促进肿瘤的形成。NRON敲低可以显著抑制肿瘤细胞在体外和体内的生长。此外，NRON过表达可以促进肿瘤细胞在体外进行锚定非依赖性生长，并在免疫缺陷小鼠中促进肿瘤形成。临床上，NRON表达与乳腺癌患者的不良预后显著相关。
NRON还参与器官纤维化和衰老相关的病理过程。它通过调节相关信号通路的活性，参与心脏纤维化和肝脏纤维化的发生。此外，NRON在肥胖和肝脂肪变性中也发挥重要作用。NRON的缺乏可以保护小鼠免受饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性的影响。NRON的缺失通过PER2/Rev-Erbα/FGF21轴和AMPK激活，改善了肝脂肪稳态，并增强了脂肪组织的功能。这些相互作用和综合效应共同导致了Nron敲除小鼠的更健康的代谢表型。
NRON在骨质疏松症和牙齿移动中也发挥重要作用。在正畸治疗过程中，NRON在破骨细胞前体中高度表达，并且在破骨形成和骨老化过程中下调。NRON过表达可以降低正畸牙齿移动速度，减少破骨细胞数量，抑制破骨细胞活性。NRON通过调节NFATc1的核转位，控制破骨细胞的成熟。相反，通过在破骨细胞中特异性删除NRON，Nron敲除小鼠的牙齿移动速度增加。
NRON在心脏肥大中也发挥重要作用。NRON在心肌细胞中主要定位于细胞核。在新生小鼠心肌细胞中，NRON的表达在肥大刺激后下调，而NRON过表达导致肥大标记物的表达增加。在体内，NRON的过表达加剧了TAC诱导的心脏肥大，而NRON的缺失则减弱了心脏肥大。心脏重量、心肌细胞大小、肥大标记物基因表达和左心室质量均表现出对NRON的依赖性调节。转录组分析显示，NRON敲除在TAC诱导的心脏肥大过程中富集了抗肥大信号通路。
NRON还与化疗药物顺铂的细胞凋亡诱导有关。NRON在食管鳞状细胞癌（ESCC）中高表达，并且在顺铂处理后进一步上调。NRON与miR-31的表达呈负相关。NRON过表达可以降低miR-31的表达，而miR-31则不能改变NRON的表达。顺铂处理可以促进NRON的表达并抑制miR-31的表达。在顺铂处理下，NRON过表达可以抑制细胞凋亡，而miR-31过表达可以增加细胞凋亡。NRON可能通过下调miR-31来促进ESCC的顺铂耐药性。
NRON在乳腺癌中也发挥作用。NRON在TNBC组织中下调，而lncRNA snaR在TNBC组织中上调，并与NRON呈负相关。NRON过表达可以抑制癌细胞增殖，而snaR过表达可以促进癌细胞增殖。NRON可能通过下调snaR来抑制TNBC中的癌细胞增殖。
NRON在动脉粥样硬化和斑块稳定性中也发挥重要作用。NRON过表达可以导致更易受损伤的斑块结构，而NRON敲低可以抑制动脉粥样硬化的发生，并促进斑块稳定性。NRON通过特异性结合并负调节NFATc3，抑制VSMCs的增殖并促进其凋亡。此外，NRON还增加VSMCs产生和分泌VEGFA，从而增强斑块内血管生成。
NRON复合物还控制着昼夜节律钟的功能。NRON复合物可以调节核心时钟蛋白PER和CRY的核转位，影响昼夜节律的幅度和周期长度。NRON复合物的遗传干扰会影响PER和CRY蛋白的核转位，并影响昼夜节律钟的功能。
NRON的过表达或沉默对人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）的功能有影响。NRON过表达可以降低HUVECs的增殖、管形成和迁移能力，而NRON沉默可以增加这些能力。
综上所述，NRON是一种重要的lncRNA，参与多种生物学过程，包括肿瘤发生、器官纤维化、肥胖、骨质疏松症、心脏肥大、化疗耐药性和动脉粥样硬化等。NRON的研究有助于深入理解lncRNA在基因表达调控和疾病发生中的重要作用，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。
参考文献：1. Guo, Qiannan, Li, Yihui, Zhang, Yunmei, Song, Erwei, Luo, Man-Li. 2023. LncRNA NRON promotes tumorigenesis by enhancing MDM2 activity toward tumor suppressor substrates. In The EMBO journal, 42, e112414. doi:10.15252/embj.2022112414. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37382239/
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