Cadps2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Cadps2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-09283

品系全称

C57BL/6JCya-Cadps2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-320405-Cadps2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Cadps2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-09283) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
Ca2+-dependent activator protein for secretion 2
基因别称
A230044C21Rik,Caps-2,Caps2,Cpd2
染色体号
Chr 6 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_153163.4 | Ensembl: ENSMUST00000018122
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 5~6
敲除长度
~4272 bp
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2443963Mice homozygous for a null allele exhibit defects in cerebellum, Purkinje cell and interneuron morphology, paired-pulse facilitation, and behaviors including emotional behavior, vestibuoocular reflex, circadium and sleep patterns, social investigation and nurturing behavior.
CADPS2,即钙依赖性分泌激活蛋白2,是CAPS/CADPS蛋白家族的一员,这个家族的成员在突触囊泡动力学中发挥着重要作用。CADPS2在神经递质的释放和神经系统的正常功能中扮演着关键角色。基因变异已被证实与自闭症谱系障碍(ASD)和阿尔茨海默病(AD)有关,这两种疾病都以神经传递的改变为特征。此外,CADPS2也与帕金森病(PD)有关,因为LRRK2基因的致病突变据报道会增加CADPS2基因和蛋白的表达。恢复CADPS2的生理水平能够在患者来源的神经元中提供神经保护,这与PD中假定的突触功能障碍一致。

在研究CADPS2基因表达对LRRK2和α-突触核蛋白(aSyn)的影响时,研究者发现LRRK2和aSyn的水平对CADPS2的转录调控有相反的作用。高水平LRRK2增强了CADPS2的转录活性,而aSyn的过表达则降低了CADPS2的转录活性。这些发现表明LRRK2和aSyn参与了对CADPS2的失调,并支持了通过不同机制导致突触功能障碍可能对如PD等疾病的神经元缺陷有所贡献的假说[1]。

在另一项研究中,研究者利用单细胞测序技术揭示了帕金森病患者中存在的一个特定神经元细胞簇,这个细胞簇在帕金森病患者的脑中表现出CADPS2的过度表达和低水平的酪氨酸羟化酶(TH)。这表明CADPS2在帕金森病的发病机制中可能发挥着重要作用。此外,研究者还发现帕金森病患者的星形胶质细胞和小胶质细胞存在炎症信号通路和细胞因子信号通路的失调,这表明胶质细胞的活化可能是帕金森病病理的中心机制[2]。

在自闭症谱系障碍儿童中,睡眠障碍的发生率很高,这可能会加剧自闭症的发展,并给家庭和社会带来沉重负担。基因突变和神经异常可能参与了自闭症中睡眠障碍的病理机制。研究发现,CADPS2基因的突变可能会导致睡眠-觉醒相关神经回路的结构和功能异常,从而引起睡眠障碍[3]。

在非人类脊椎动物中,自发性的基因突变尚未与帕金森病的病理特征相关联。然而,研究者发现了一种黄冠鹦鹉(Amazona ochrocephala)的三胞胎兄弟姐妹中存在严重的神经退行性表型,其脑中出现了神经元丢失、海绵状病变和广泛的类路易体样包涵体。全基因组测序发现,这些鹦鹉的CADPS2基因中存在一个单一的纯合错义突变(p.V559L),该突变位于高度保守的PH结构域内。这表明CADPS2基因的突变可能导致鸟类出现严重的神经退行性表型,并可能为路易体疾病的病理生理学提供重要见解[4]。

免疫疗法已被证明对具有高体细胞突变水平的癌症(如黑色素瘤、吸烟相关肺癌和膀胱癌)有效,但对突变率较低的癌症(如胃肠道、乳腺和卵巢癌)效果不佳。研究者报告了一名对化疗有抗性的HR阳性转移性乳腺癌患者,使用针对四个突变蛋白(SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB)的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)进行治疗。这种治疗方法在结合IL-2和检查点阻断的情况下,导致了转移性乳腺癌的完全和持久的消退,这为治疗这些患者提供了一种新的免疫疗法[5]。

自闭症谱系障碍(ASD)是一种神经发育障碍,其特征是人际关系和行为的障碍。尽管自闭症的患病率很高,但有效的治疗方法尚未找到。研究者发现,CAPS2/CADPS2基因的拷贝数变异(CNV)与自闭症有关,并分析了CAPS2杂合小鼠的表型。这些发现表明,CAPS2蛋白的适当水平对于正常的脑发育和行为至关重要,CNV引起的等位基因改变可能与自闭症症状有关[6]。

在自闭症谱系障碍和智力障碍患者中,研究者发现了一种新的母源性CADPS2基因内缺失。此外,在223名额外患者(187名自闭症患者和36名智力障碍患者)中发现了母源性起源的错义突变,该突变破坏了CADPS2/D2DR相互作用。CADPS2等位基因的表达在血液和杏仁核中是单等位基因表达的,并且表达的等位基因是母源性起源的。这些发现表明CADPS2基因可能受到组织和时间特异性的调控,并且其变异可能通过母源效应影响ID/ASD的发展[7]。

研究者分析了Ca2+-依赖性分泌激活蛋白2(CADPS2,CAPS2)敲除小鼠小脑中的基因表达谱,以了解CADPS2缺失的分子影响。研究发现,在CAPS2敲除小鼠的小脑中,1211个基因(占总基因的5.34%)的表达发生了显著变化。这些基因包括与外泌作用相关的基因(Stx5a、Syt6)、编码分泌蛋白(Fgf2、Fgf4、Edn2)和突触蛋白(Grin2b、Gabbr1)的基因、与神经生长因子信号通路相关的基因(Sos1、Shc1、Traf6、Psen2)以及与雷特综合症相关的基因(Mecp2)。这些结果表明,CADPS2缺失导致的基因表达失调可能导致了发育缺陷和/或病理症状,从而导致了自闭症样表型[8]。

在另一个研究中,研究者发现自闭症患者的7q31-32区域存在微缺失,包括CADPS2基因位点。这表明CADPS2基因的缺失可能与自闭症谱系障碍有关[9]。

综上所述,CADPS2基因在神经系统的正常功能和多种神经发育和神经退行性疾病中发挥着重要作用。研究表明,CADPS2基因的变异和表达失调可能与自闭症谱系障碍、帕金森病和睡眠障碍等疾病的发生和发展有关。进一步研究CADPS2的生物学功能和其与疾病的关联,有助于深入理解这些疾病的发病机制,并为开发新的治疗方法提供理论基础。

参考文献:
1. Obergasteiger, Julia, Überbacher, Christa, Pramstaller, Peter P, Corti, Corrado, Volta, Mattia. 2017. CADPS2 gene expression is oppositely regulated by LRRK2 and alpha-synuclein. In Biochemical and biophysical research communications, 490, 876-881. doi:10.1016/j.bbrc.2017.06.134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28647363/
2. Smajić, Semra, Prada-Medina, Cesar A, Landoulsi, Zied, Grünewald, Anne, Spielmann, Malte. . Single-cell sequencing of human midbrain reveals glial activation and a Parkinson-specific neuronal state. In Brain : a journal of neurology, 145, 964-978. doi:10.1093/brain/awab446. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34919646/
3. Ji, Qi, Li, Si-Jia, Zhao, Jun-Bo, Tan, Jing-Yao, Zhu, Zhi-Ru. 2023. Genetic and neural mechanisms of sleep disorders in children with autism spectrum disorder: a review. In Frontiers in psychiatry, 14, 1079683. doi:10.3389/fpsyt.2023.1079683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37200906/
4. Lorenzo-Betancor, Oswaldo, Galosi, Livio, Bonfili, Laura, Rossi, Giacomo, Zabetian, Cyrus P. 2022. Homozygous CADPS2 Mutations Cause Neurodegenerative Disease with Lewy Body-like Pathology in Parrots. In Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society, 37, 2345-2354. doi:10.1002/mds.29211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36086934/
5. Zacharakis, Nikolaos, Chinnasamy, Harshini, Black, Mary, Goff, Stephanie L, Feldman, Steven A. 2018. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. In Nature medicine, 24, 724-730. doi:10.1038/s41591-018-0040-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29867227/
6. Sadakata, Tetsushi, Shinoda, Yo, Sato, Akira, Yamaga, Ryosuke, Furuichi, Teiichi. 2013. Mouse models of mutations and variations in autism spectrum disorder-associated genes: mice expressing Caps2/Cadps2 copy number and alternative splicing variants. In International journal of environmental research and public health, 10, 6335-53. doi:10.3390/ijerph10126335. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24287856/
7. Bonora, Elena, Graziano, Claudio, Minopoli, Fiorella, Seri, Marco, Romeo, Giovanni. 2014. Maternally inherited genetic variants of CADPS2 are present in autism spectrum disorders and intellectual disability patients. In EMBO molecular medicine, 6, 795-809. doi:10.1002/emmm.201303235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24737869/
8. Sadakata, Tetsushi, Shinoda, Yo, Ishizaki, Yasuki, Furuichi, Teiichi. 2016. Analysis of gene expression in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Cadps2) knockout cerebellum using GeneChip and KEGG pathways. In Neuroscience letters, 639, 88-93. doi:10.1016/j.neulet.2016.12.068. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28041965/
9. Sadakata, Tetsushi, Shinoda, Yo, Oka, Megumi, Sekine, Yukiko, Furuichi, Teiichi. 2012. Autistic-like behavioral phenotypes in a mouse model with copy number variation of the CAPS2/CADPS2 gene. In FEBS letters, 587, 54-9. doi:10.1016/j.febslet.2012.10.047. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23159942/