Zfp750-KO 基因敲除小鼠

Zfp750，也称为锌指蛋白750，是一种编码锌指转录因子的基因，在哺乳动物中广泛表达。Zfp750含有锌指结构域，这是一个保守的蛋白质模体，常见于DNA结合蛋白中，能够识别和结合特定的DNA序列，从而调控基因的表达。Zfp750在多种生物学过程中发挥着重要作用，包括皮肤屏障的形成、细胞分化以及炎症反应的调节。

皮肤屏障是皮肤的一个重要功能，它能够阻止水分的丢失，保护身体免受外部环境的影响。皮肤屏障的形成和维护与多种脂质有关，包括神经酰胺、胆固醇和非常长的链脂肪酸等。这些脂质通过特定的代谢途径合成，而Zfp750在这个过程中发挥着关键的调控作用。研究发现，Zfp750基因的缺失会导致皮肤屏障功能的丧失，这与神经酰胺和非极性脂质的减少有关。此外，Zfp750还能够直接或间接地调节参与神经酰胺生物合成的关键酶的表达，从而维持皮肤脂质稳态[1]。

皮肤表面经常暴露于促炎刺激中，但它并没有持续地发炎，这主要是因为皮肤表面存在一些机制来抑制炎症反应。研究发现，未分化的角质形成细胞在深层表皮中表达高水平的模式识别受体（PRRs），这些受体能够检测到损伤或病原体。随着角质形成细胞的分化，它们会迁移到皮肤表面并降低PRRs的表达，从而抑制免疫反应。Zfp750是一种仅在分化角质形成细胞中表达的转录因子，它能够招募组蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1，沉默编码PRRs的基因（如TLR3、IFIH1/MDA5和DDX58/RIG1）。在人类角质形成细胞或小鼠中，Zfp750或KDM1A的缺失会导致持续的过度炎症，类似于银屑病皮肤。通过沉默TLR3可以恢复皮肤稳态。这些发现解释了皮肤表面如何通过Zfp750和KDM1A介导的PRRs沉默来防止过度炎症[2]。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种致命的食管鳞状细胞癌，其发生与鳞状细胞谱系程序和/或角质形成细胞终末分化的失调有关。Zfp750基因参与角质形成细胞的终末分化，并且在ESCC中经常发生突变和潜在沉默，这表明它可能是一种与分化相关的ESCC抑制因子。研究发现，化学操纵食管角质形成细胞的分化与小鼠Zfp750同源基因Zfp750的参与有关。生物信息学分析表明，高表达ZNF750的ESCC肿瘤与低表达ZNF750的ESCC肿瘤相比，富含与角质形成细胞分化相关的基因集。此外，通过全反式视黄酸诱导的角质形成细胞终末分化会导致终末分化标记Involucrin的上调，并类似于ZNF750过表达ESCC细胞的细胞活力下降。这些结果揭示了ZNF750通过诱导细胞分化来抑制ESCC细胞生长的功能联系，为ZNF750在ESCC发病机制中的作用提供了新的见解[3]。

综上所述，Zfp750是一种重要的转录因子，参与调控皮肤屏障的形成、细胞分化以及炎症反应的调节。Zfp750通过调节脂质代谢来维持皮肤屏障功能，通过沉默PRRs来抑制皮肤表面的炎症反应，并通过诱导细胞分化来抑制ESCC细胞生长。这些研究揭示了Zfp750在多种生物学过程中的重要作用，为理解皮肤疾病和ESCC的发病机制提供了新的线索。