Naglu-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Naglu-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08917

品系全称

C57BL/6JCya-Nagluem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-27419-Naglu-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Naglu-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08917) were purchased from Cyagen.
交付类型
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性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
alpha-N-acetylglucosaminidase (Sanfilippo disease IIIB)
基因别称
-
染色体号
Chr 11 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013792 | Ensembl: ENSMUST00000001802
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~3.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351641Homozygotes for a targeted null mutation exhibit reduced open field activity, massive accumulation of heparan sulfate in kidney and liver, elevated gangliosides in brain, and presence of vacuoles in macrophages, epithelial cells, and neurons.
NAGLU,也称为α-N-乙酰葡萄糖胺酶,是一种位于溶酶体中的关键酶。它负责分解细胞内的某些糖胺聚糖,这些糖胺聚糖是细胞外基质的重要组成部分。NAGLU的活性对于维持细胞外基质的正常功能和细胞的正常生理活动至关重要。NAGLU的缺乏会导致溶酶体中的糖胺聚糖积累,引起一系列疾病,其中包括Mucopolysaccharidosis IIIB(MPS IIIB),也称为Sanfilippo综合征B型。MPS IIIB是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症,主要影响中枢神经系统,导致认知和神经功能的进行性退化。

在Schipperke犬中,NAGLU基因的一个外显子插入突变导致了MPS IIIB的发生[1]。该突变导致了一个40-70bp的poly-A序列和一个11bp的重复序列的插入,预测会导致一个13个或更多赖氨酸残基的插入,或者是一个移码突变。所有受影响的Schipperke犬都是该插入突变的纯合子,而健康的犬则要么是杂合子,要么是野生型等位基因的纯合子。通过基因分型和有意识的育种实践,Schipperke犬中MPS IIIB的发生率已经显著降低。

在人类中,MPS IIIB是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,由NAGLU基因的突变引起[2]。为了治疗MPS IIIB,研究人员进行了基因治疗试验,将携带人类NAGLU基因的腺相关病毒(AAV)载体直接注入患者的大脑。然而,AAV介导的基因治疗可能会引发强烈的宿主免疫反应,导致转基因表达减少。为了解决这个问题,研究人员对接受治疗的四名MPS IIIB儿童进行了长达5.5年的免疫监测。结果显示,治疗后不久,记忆和多功能的CD4+和CD8+ T淋巴细胞被激活,并在整个随访期间在周围血液中反复出现。然而,这种反应对中枢神经系统转基因表达没有明显影响,这可能是因为长期免疫抑制治疗的结果。

除了MPS IIIB,NAGLU基因的突变还与神经发育迟缓有关[3]。研究人员在一名神经发育迟缓的儿童中发现了NAGLU基因的一个新型致病变异。这一发现进一步扩大了NAGLU基因突变谱,为MPS IIIB患者的遗传咨询提供了更多信息。

为了探索MPS IIIB的治疗方法,研究人员使用慢病毒-NAGLU载体将功能性人类NAGLU基因传递到MPS IIIB小鼠的大脑中[4]。结果显示,治疗显著改善了小鼠的行为表现,并纠正了溶酶体中糖胺聚糖的积累。此外,治疗还改变了与神经生长因子和炎症细胞因子相关的基因表达谱,表明NAGLU基因治疗可能对MPS IIIB具有治疗潜力。

除了溶酶体贮积症,NAGLU基因的突变还与其他疾病有关。例如,HSD17B1基因的敲除会导致NAGLU基因表达下调,并引起类似于溶酶体贮积症的表型[5]。此外,NAGLU基因的多态性变异(p.Ser141Ser和p.Arg737Gly)曾被认为与假性缺陷等位基因有关,但最近的研究表明这些变异并不导致α-N-乙酰-D-葡萄糖胺酶活性的显著降低[6]。

综上所述,NAGLU基因的突变与多种疾病的发生和发展密切相关,包括溶酶体贮积症、神经发育迟缓和其他代谢性疾病。通过基因分型、基因治疗和免疫监测等研究,我们对NAGLU基因的功能和突变引起的疾病有了更深入的了解。这些研究结果为疾病的治疗和预防提供了新的思路和策略,并为改善患者的生活质量提供了希望。

参考文献:
1. Raj, Karthik, Ellinwood, N Matthew, Giger, Urs. 2020. An exonic insertion in the NAGLU gene causing Mucopolysaccharidosis IIIB in Schipperke dogs. In Scientific reports, 10, 3170. doi:10.1038/s41598-020-60121-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32081995/
2. Gougeon, Marie-Lise, Poirier-Beaudouin, Béatrice, Ausseil, Jérome, Deiva, Kumaran, Tardieu, Marc. 2021. Cell-Mediated Immunity to NAGLU Transgene Following Intracerebral Gene Therapy in Children With Mucopolysaccharidosis Type IIIB Syndrome. In Frontiers in immunology, 12, 655478. doi:10.3389/fimmu.2021.655478. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34040605/
3. Bruno, Lucia Pia, Fava, Francesca, Baldassarri, Margherita, Renieri, Alessandra, Ariani, Francesca. 2021. Identification of a Novel Pathogenic Variant in the NAGLU Gene in a Child with Neurodevelopmental Delay. In Journal of autism and developmental disorders, 52, 4605-4607. doi:10.1007/s10803-021-05332-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34709531/
4. Di Domenico, Carmela, Villani, Guglielmo R D, Di Napoli, Daniele, Nitsch, Lucio, Di Natale, Paola. . Intracranial gene delivery of LV-NAGLU vector corrects neuropathology in murine MPS IIIB. In American journal of medical genetics. Part A, 149A, 1209-18. doi:10.1002/ajmg.a.32861. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19449420/
5. Megarbane, Andre, Bizzari, Sami, Deepthi, Asha, Delague, Valérie, Urtizberea, J Andoni. . A 20-year Clinical and Genetic Neuromuscular Cohort Analysis in Lebanon: An International Effort. In Journal of neuromuscular diseases, 9, 193-210. doi:10.3233/JND-210652. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34602496/
6. Ozkinay, F, Emecen, D A, Kose, M, Atik, T, Onay, H. 2021. Clinical and genetic features of 13 patients with mucopolysaccarhidosis type IIIB: Description of two novel NAGLU gene mutations. In Molecular genetics and metabolism reports, 27, 100732. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33747789/