Skp2-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Skp2-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08904

品系全称

C57BL/6JCya-Skp2em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-27401-Skp2-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Skp2-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08904) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
mTOR信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
S-phase kinase-associated protein 2
基因别称
4930500A04Rik,FBXL1,FWD1,p45
染色体号
Chr 15 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013787 | Ensembl: ENSMUST00000096482
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 3~5
敲除长度
~5.2 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351663Mice homozygous for a knock-out allele exhibit reduced body weight, enlarged cell and nuclear sizes, polyploidy, reduced cell growth rate, overduplication of centrosomes, increased apoptosis rate, delayed wound healing, and aberrant immunoglobulin V(D)J recombination.
基因Skp2(S-phase kinase-associated protein 2)是细胞周期调控中的重要蛋白,它作为Skp1-Cullin1-F-box (SCF) E3泛素连接酶复合体的一部分,参与了多种细胞内过程的调控,包括细胞周期进程、细胞增殖、分化和凋亡。Skp2通过其E3泛素连接酶活性,催化底物蛋白的泛素化,进而介导这些底物蛋白的降解或功能调节。Skp2在多种人类癌症中表达上调,与不良的生存率和治疗结果相关,这提示Skp2参与了肿瘤发生的过程[1]。

Skp2的作用机制主要涉及泛素-蛋白酶体系统(UPS),该系统负责细胞内蛋白的严格调控性降解。Skp2能够连接K48和K63位点的泛素链到其多样的底物上,从而诱导蛋白酶体介导的蛋白降解或调节被标记底物的功能。在细胞周期中,Skp2主要在G1期到S期的过渡阶段发挥作用,通过降解细胞周期负调控蛋白如p27和p21来促进细胞进入S期[1]。

Skp2在癌症中的作用已被广泛研究。例如,在慢性髓性白血病(CML)中,Skp2的表达上调与伊马替尼(IM)治疗反应不良相关[2]。此外,Skp2的表达水平可以预测CML患者对一线IM治疗的早期反应,是一个潜在的预后标志物[2]。

在乳腺癌中,Skp2的泛素化水平与临床结果相关。一个由FZR1和USP10基因组成的基因签名可以反映SKP2的活性,将患者分为两组,两组患者的p27蛋白水平显著不同,且总体生存时间显著不同[3]。这表明,Skp2的泛素化可能是一个重要的预后和治疗生物标志物。

Skp2还与多囊卵巢综合征(PCOS)的发病机制相关。研究发现,PGK1与AR在颗粒细胞中高度表达,并调节葡萄糖代谢。PGK1通过抑制AR的泛素化水平,增加AR的稳定性,并促进AR核转位,从而调节与排卵相关的关键基因的表达[4]。

Skp2在化疗耐药性中的作用也逐渐被揭示。Skp2的表达与化疗耐药性密切相关,其机制涉及Akt-Skp2反馈环路、Skp2-p27通路、细胞周期和有丝分裂调节、上皮-间质转化(EMT)、增强DNA损伤反应和修复等[5]。

此外,Skp2的活性可以通过基因编码工具进行实时监测。Fucci(CA)和Fucci(SCA)荧光传感器可以区分细胞周期的不同阶段,对于研究细胞周期的调控具有重要意义[6]。

Skp2的转录受多种因素调控,如STAT1可以通过结合Skp2启动子DNA来抑制Skp2基因的转录,从而增加p27Kip1的稳定性[7]。在非小细胞肺癌(NSCLC)中,Skp2基因拷贝数的异常很常见,且Skp2蛋白的高表达与ras突变相关,是NSCLC患者的独立不良预后指标[8]。

Skp2介导的MLKL降解与NSCLC细胞对顺铂的耐药性相关。抑制Skp2可以恢复MLKL的表达,并提高NSCLC细胞对顺铂的敏感性[9]。

最后,Skp2抑制剂AAA237可以抑制GBM细胞的生长、迁移和侵袭,并通过诱导BNIP3依赖的自噬来发挥其抗肿瘤作用[10]。

综上所述,Skp2在细胞周期调控、癌症发生、化疗耐药性等方面发挥着重要作用。Skp2的表达和活性与多种癌症的预后和治疗反应相关。Skp2抑制剂的开发和应用为癌症的治疗提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Cai, Zhen, Moten, Asad, Peng, Danni, Li, Hong-Yu, Lin, Hui-Kuan. 2020. The Skp2 Pathway: A Critical Target for Cancer Therapy. In Seminars in cancer biology, 67, 16-33. doi:10.1016/j.semcancer.2020.01.013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32014608/
2. Hodeib, Hossam, Abd El Hai, Dina, Tawfik, Mohamed A, Mansour, Wael, Youssef, Amira. 2022. The Impact of SKP2 Gene Expression in Chronic Myeloid Leukemia. In Genes, 13, . doi:10.3390/genes13060948. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35741710/
3. Fong, Lon W R, Lee, Jangsoon, Lin, Hui-Kuan, Ueno, Naoto T, Zhang, Shuxing. 2022. A gene signature consisting of ubiquitin ligases and deubiquitinating enzymes of SKP2 is associated with clinical outcome in breast cancer. In Scientific reports, 12, 2478. doi:10.1038/s41598-022-06451-w. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35169199/
4. Liu, Xia, Sun, Changfa, Zou, Kexin, Yu, Chuanjin, Huang, Hefeng. 2020. Novel PGK1 determines SKP2-dependent AR stability and reprograms granular cell glucose metabolism facilitating ovulation dysfunction. In EBioMedicine, 61, 103058. doi:10.1016/j.ebiom.2020.103058. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33096483/
5. Wu, Ting, Gu, Xinsheng, Cui, Hongmei. 2021. Emerging Roles of SKP2 in Cancer Drug Resistance. In Cells, 10, . doi:10.3390/cells10051147. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34068643/
6. Sakaue-Sawano, Asako, Yo, Masahiro, Komatsu, Naoki, Miyoshi, Hiroyuki, Miyawaki, Atsushi. 2017. Genetically Encoded Tools for Optical Dissection of the Mammalian Cell Cycle. In Molecular cell, 68, 626-640.e5. doi:10.1016/j.molcel.2017.10.001. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29107535/
7. Wang, Shuo, Raven, Jennifer F, Koromilas, Antonis E. 2010. STAT1 represses Skp2 gene transcription to promote p27Kip1 stabilization in Ras-transformed cells. In Molecular cancer research : MCR, 8, 798-805. doi:10.1158/1541-7786.MCR-10-0027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20407011/
8. Zhu, Chang Qi, Blackhall, Fiona H, Pintilie, Melania, Shepherd, Frances A, Tsao, Ming-Sound. . Skp2 gene copy number aberrations are common in non-small cell lung carcinoma, and its overexpression in tumors with ras mutation is a poor prognostic marker. In Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 10, 1984-91. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15041716/
9. Zhou, Huiling, Zhou, Li, Guan, Qing, Li, Wei, Liu, Haidan. 2023. Skp2-mediated MLKL degradation confers cisplatin-resistant in non-small cell lung cancer cells. In Communications biology, 6, 805. doi:10.1038/s42003-023-05166-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37532777/
10. Zhang, Yizhi, Li, Wan, Yang, Yihui, Wu, Lianqiu, Wang, Jinhua. 2024. AAA237, an SKP2 inhibitor, suppresses glioblastoma by inducing BNIP3-dependent autophagy through the mTOR pathway. In Cancer cell international, 24, 69. doi:10.1186/s12935-023-03191-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38341584/