Phlda3-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Phlda3-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08876

品系全称

C57BL/6JCya-Phlda3em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-27280-Phlda3-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Phlda3-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08876) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
pleckstrin homology like domain, family A, member 3
基因别称
Tih1
染色体号
Chr 1 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_013750 | Ensembl: ENSMUST00000038945
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~0.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1351485Mice homozygous for a knock-out allele exhibit normal embryonic and placental weight.
Phlda3,也称为pleckstrin homology-like domain family A,member 3,是一种编码127个氨基酸的小蛋白质,其功能在肿瘤抑制、胰岛β细胞增殖、胰岛素分泌、葡萄糖耐受和肝脏损伤等方面发挥着重要作用。PHLDA3含有唯一的pleckstrin homology(PH)结构域,这是一个保守的蛋白质结构域,与磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的识别和结合有关,PIP3是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和Akt信号通路的关键信号分子。PHLDA3通过竞争性结合PIP3,抑制Akt的激活,从而发挥其肿瘤抑制功能。

在胰腺神经内分泌肿瘤(PanNETs)中,PHLDA3基因频繁地发生杂合性缺失(LOH)和DNA甲基化,导致PHLDA3表达下调,Akt信号通路过度激活,肿瘤细胞增殖和凋亡抑制,从而促进PanNETs的发生和发展[1,2,5]。此外,PHLDA3基因的LOH和甲基化还与PanNETs的进展和不良预后相关。在PHLDA3基因敲除小鼠模型中,胰腺胰岛细胞异常增殖,并对凋亡产生抵抗力,进一步证实了PHLDA3在PanNETs中的作用。

PHLDA3还与Wnt信号通路有关。在肺腺癌中,PHLDA3的表达上调,其表达水平与患者的预后不良相关。PHLDA3通过激活Wnt信号通路,促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,并促进上皮-间质转化。抑制Wnt信号通路活性可以逆转PHLDA3过表达对肺腺癌细胞的促进作用[4]。

除了在肿瘤发生和发展中的作用外,PHLDA3还参与调节胰岛β细胞在应激条件下的存活。在糖尿病小鼠和人胰岛中,PHLDA3的表达水平显著上调。PHLDA3通过抑制炎症基因的表达,维持抗氧化基因和适应性未折叠蛋白反应(UPR)基因的表达,从而调节胰岛β细胞对细胞因子、氧化和内质网(ER)应激的反应,促进胰岛β细胞在糖尿病条件下的存活[7]。

此外,PHLDA3还参与其他信号通路的调节。例如,在骨肉瘤中,PHLDA3的表达下调,其低表达与患者的预后不良相关。PHLDA3通过下调Akt/GSK3β信号通路,抑制骨肉瘤细胞的增殖、迁移和化疗耐药性。microRNA-19a-3p通过抑制PHLDA3的表达,发挥其在骨肉瘤中的致癌作用[6]。

在血管发育中,PHLDA3的表达上调会降低血管生成相关基因的表达,抑制血管生成。PHLDA3通过抑制Akt的激活,抑制血管内皮细胞的增殖和迁移,从而抑制血管生成[3]。

综上所述,PHLDA3是一个重要的肿瘤抑制基因,通过抑制Akt信号通路,在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。此外,PHLDA3还参与调节胰岛β细胞在应激条件下的存活,以及血管发育等生物学过程。PHLDA3的研究为肿瘤的治疗和糖尿病的预防提供了新的思路和策略。

参考文献:
1. Chen, Yu, Ohki, Rieko. 2020. p53-PHLDA3-Akt Network: The Key Regulators of Neuroendocrine Tumorigenesis. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21114098. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32521808/
2. Takikawa, Masahiro, Ohki, Rieko. 2017. A vicious partnership between AKT and PHLDA3 to facilitate neuroendocrine tumors. In Cancer science, 108, 1101-1108. doi:10.1111/cas.13235. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28295876/
3. Wang, Xiaojing, Li, Jia, Yang, Zhongcheng, Chen, Qiuyun, Wang, Qing K. 2018. phlda3 overexpression impairs specification of hemangioblasts and vascular development. In The FEBS journal, 285, 4071-4081. doi:10.1111/febs.14653. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30188605/
4. Lei, Lei, Wang, Yuan, Li, Zhi-Han, Zou, Zi-Fang, Xu, Hong-Tao. 2021. PHLDA3 promotes lung adenocarcinoma cell proliferation and invasion via activation of the Wnt signaling pathway. In Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology, 101, 1130-1141. doi:10.1038/s41374-021-00608-3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34006890/
5. Ohki, Rieko, Saito, Kozue, Chen, Yu, Shibata, Tatsuhiro, Nakagama, Hitoshi. 2014. PHLDA3 is a novel tumor suppressor of pancreatic neuroendocrine tumors. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111, E2404-13. doi:10.1073/pnas.1319962111. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24912192/
6. Wang, Peng, Huang, Yu, Xia, Xin, Zhang, Lu, Zhao, Wenzhi. . Pleckstrin homology-like domain family A, member 3, a miR-19a-3p-regulated gene, suppresses tumor growth in osteosarcoma by downregulating the Akt pathway. In Bioengineered, 13, 3993-4009. doi:10.1080/21655979.2022.2031404. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35112982/
7. Bensellam, Mohammed, Chan, Jeng Yie, Lee, Kailun, Jonas, Jean-Christophe, Laybutt, D Ross. 2019. Phlda3 regulates beta cell survival during stress. In Scientific reports, 9, 12827. doi:10.1038/s41598-019-49289-5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31492921/