Prr11-KO 基因敲除小鼠

基因PRR11，全称为Proline rich 11，是一种编码富含脯氨酸蛋白的基因，位于17号染色体q22-23区域。PRR11在细胞周期进展中发挥着重要作用，其表达受到多种信号通路的调控，并在多种肿瘤组织中表现出异常表达，包括乳腺癌、肺癌、舌鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌等。研究表明，PRR11的表达与肿瘤的预后密切相关，高表达往往预示着不良的预后。

在乳腺癌中，PRR11与邻近基因SKA2构成一个经典的基因对，受到p53和NF-Y的调控。研究发现，PRR11和SKA2的表达水平在乳腺癌中上调，且具有负性预后价值。RNA干扰介导的PRR11和/或SKA2的敲低实验表明，这可以抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。机制实验发现，PRR11和/或SKA2的敲低导致下游基因的失调，包括CDK6、TPM3和USP12等。荧光素酶报告基因实验显示，野生型p53显著抑制了PRR11-SKA2双向启动子的活性，而NF-Y则不是必需的。有趣的是，NF-Y仅对PRR11的表达至关重要，并且与PRR11的表达相关，而对SKA2则不是。一致地，阿霉素诱导的内源性p53激活也导致PRR11和SKA2基因对的表达显著下调。值得注意的是，与p53突变和/或PRR11或SKA2高表达的患者相比，PRR11或SKA2表达水平较低且携带野生型p53的乳腺癌患者表现出更好的无病生存期。这些结果表明，PRR11和SKA2转录单元可能是乳腺癌中的致癌因子，并可能作为新的诊断和治疗靶点[1]。

在胶质母细胞瘤中，PRR11的耗竭显著提高了对替莫唑胺（TMZ）的敏感性，通过诱导铁死亡来实现。机制上，PRR11直接结合并稳定二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），导致胶质瘤对铁死亡产生耐药性。此外，PRR11通过抑制E3泛素连接酶HERC4和DHODH在K306位点的结合，抑制HERC4和DHODH的结合，从而抑制DHODH的泛素化降解，维持DHODH蛋白的稳定性。重要的是，PRR11的下调增加了脂质过氧化，并改变了DHODH介导的线粒体形态，从而促进铁死亡并提高TMZ化疗的敏感性。因此，PRR11的耗竭和铁死亡的诱导可能是治疗胶质母细胞瘤的一种有吸引力的联合治疗策略[2]。

在舌鳞状细胞癌中，PRR11的过表达显著增强了TSCC细胞的增殖和侵袭能力，而PRR11的敲低则表现出相反的趋势。此外，PRR11的敲低显著降低了肿瘤的大小和肿瘤组织中Ki67（一种增殖标记）的表达。流式细胞术分析显示，PRR11的过表达显著降低了S期细胞的比例，而PRR11的敲低则表现出相反的趋势。PRR11的过表达同时下调了两种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKIs），p21和p27，并上调了CDK2和细胞周期蛋白A2在TSCC细胞中的表达。PRR11的敲低再次表现出上述蛋白质表达的反向趋势。这些结果表明，PRR11通过调节p21、p27、CDK2和细胞周期蛋白A的表达来促进细胞增殖，从而促进TSCC细胞的S/G期转换[3]。

PRR11在多种恶性肿瘤中发挥着重要作用，包括细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭、细胞周期进展、凋亡、自噬和化疗耐药等。它在有限的几种人类癌症中也可能作为有希望的预后指标，逐渐表现出其在靶向治疗中的应用潜力。PRR11的发现和功能研究为癌症的诊疗提供了新的思路和策略[4]。

综上所述，基因PRR11在多种恶性肿瘤中发挥重要作用，包括乳腺癌、肺癌、舌鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌等。PRR11的表达与肿瘤的预后密切相关，高表达往往预示着不良的预后。PRR11的发现和功能研究为癌症的诊疗提供了新的思路和策略。未来，需要进一步研究PRR11在癌症发生发展中的作用机制，以及其在癌症诊断和治疗中的应用价值。