Megf8-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Megf8-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08733

品系全称

C57BL/6JCya-Megf8em1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-269878-Megf8-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Megf8-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08733) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
KO小鼠库模型
Hedgehog信号通路

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
multiple EGF-like-domains 8
基因别称
Egfl4,b2b1702.2Clo,b2b1702Clo,b2b288Clo,m687Ddg,mKIAA0817
染色体号
Chr 7 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_001160400 | Ensembl: ENSMUST00000128119
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~5
敲除长度
~3.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2446294Mice homozygous for an ENU mutation exhibit varying degrees of heterotaxia and congenital heart defects. Mice homozygous for another ENU-induced mutation exhibit abnormal development and patterning of the peripheral nervous system.
MEGF8,即多表皮生长因子样结构域8,是一种编码多结构域跨膜蛋白的基因。MEGF8在进化过程中高度保守,从人类到果蝇都存在其同源基因。在人类中,MEGF8基因的突变会导致一种罕见的遗传性疾病——卡彭特综合征。卡彭特综合征的特征包括异常的左右对称性、心脏缺陷和学习障碍等。此外,MEGF8还与精神疾病有关。

在果蝇中,MEGF8的同源基因dMegf8在突触发育和功能中发挥着重要作用。研究表明,dMegf8定位在幼虫神经肌肉接头(NMJ)的谷氨酸能突触上,对于突触的正常生长至关重要。dMegf8突变体幼虫和成虫表现出严重的运动协调缺陷。在NMJ处,dMegf8突变体显示出突触前和突触后蛋白定位的改变、突触超微结构的缺陷以及神经递质的传递。此外,dMegf8突变体中Type II BMP受体Wishful thinking (Wit)的水平降低。dMegf8与neurexin-1 (dnrx)和wit存在遗传相互作用,并与Dnrx和Wit共同在突触组织中发挥关键作用。这些研究为人类MEGF8的功能提供了见解,并可能揭示了卡彭特综合征患者智力障碍以及MEGF8相关精神疾病中突触结构和/或功能缺陷的潜在机制[1]。

在蜜蜂中,MEGF8基因的表达受到microRNA Ame-Bantam-3p的调控。Ame-Bantam-3p与megf8基因的编码区相互作用,并促进其表达。在幼虫阶段,ame-bantam-3p的表达水平高于预蛹和蛹阶段,与megf8的表达模式相似。研究表明,ame-bantam-3p通过正向调节其目标基因megf8,参与20E信号通路,对蜜蜂的幼虫-蛹发育至关重要。ame-bantam-3p agomir处理抑制了蜕皮激素的合成和20E信号通路,导致幼虫蛹化的失败和死亡[2]。

Drosophila中MEGF8的同源基因CG7466对于早期发育至关重要。研究发现,CG7466的失功能突变导致果蝇幼虫在过渡到3龄幼虫时出现延迟,并表现出生长停滞。RNAi介导的CG7466敲低导致致死性,并伴随着异常的刺毛数量和方向。这些结果表明,CG7466对于幼虫发育和刺毛和毛发的形成至关重要[3]。

在哺乳动物中,MEGF8基因的ENU诱导突变导致异位和复杂的心脏缺陷。研究表明,MEGF8突变体小鼠表现出正常的对称性破缺,但Nodal信号无法传递到左侧板间充质。MEGF8突变体小鼠的心脏发育缺陷与Bmp4失功能小鼠相似。此外,MEGF8在突触和线粒体外膜周围表达。这些结果表明,MEGF8是左右对称性规范的重要调节因子,并在突触和线粒体功能中发挥作用[4]。

在哺乳动物中枢神经系统中,MEGF8在大多数神经元细胞体中广泛分布。免疫电镜显示,MEGF8存在于突触和线粒体外膜附近。这些发现表明,MEGF8在哺乳动物中枢神经系统中具有广泛分布,并且其分布表明它在突触和线粒体功能中发挥着重要作用[5]。

MEGF8与Mgrn1基因相互作用,共同调节Hedgehog信号通路和心脏发育。MEGF8和Mgrn1突变导致Hedgehog信号通路转导子Smoothened的积累和敏感性增加。双杂合突变体胚胎表现出不完全外显的心脏缺陷和异位。这些结果表明,MEGF8和Mgrn1通过调节Hedgehog信号通路的强度,在心脏发育中发挥着重要作用[6]。

MEGF8基因的突变与并指畸形有关。研究发现,MEGF8基因的错义突变与严重的并指畸形相关。这些发现不仅扩展了MEGF8和GJA1基因的突变谱,而且有助于筛查其他具有相似临床特征的家族[7]。

MEGF8是BMP信号通路的调节因子。MEGF8的缺失导致轴突导向的缺陷,并影响肢体、心脏和左右对称性的发育。Bmp4表达的模式定义了TG轴突外周投射的允许区域。Bmp4的缺失导致TG轴突缺陷,与Megf8突变体胚胎相似。这些结果表明,MEGF8参与调节BMP4信号通路和TG轴突的生长[8]。

MEGF8相关的卡彭特综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,由MEGF8基因的双等位基因变异引起。卡彭特综合征的核心特征包括颅缝早闭、多指(趾)畸形和(男性)隐睾症。MEGF8相关的卡彭特综合征与RAB23相关的卡彭特综合征(CRPT1)相比,异位缺陷更为常见。这些数据进一步细化了卡彭特综合征的表型谱,并增加了该罕见疾病中可能的致病MEGF8变异的数量[9]。

MEGF8在左右对称性和心脏发育中具有潜在的效应。研究发现,MEGF8在心脏器官发生阶段并非必需,但在胚胎早期(E6.5)的删除导致主动脉弓动脉缺陷,表明MEGF8可能在左右对称性规范中发挥作用,并对心脏发育产生直接影响。这些结果表明,MEGF8在左右对称性和心脏发育中的潜在效应可能比之前认为的更早[10]。

综上所述,MEGF8在突触发育和功能、左右对称性和心脏发育中发挥着重要作用。MEGF8的突变与多种疾病相关,包括卡彭特综合征、精神疾病和并指畸形。MEGF8的研究有助于深入理解其生物学功能和疾病发生机制,为相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Chen, Shuting, Venkatesan, Anand, Lin, Yong Qi, Banerjee, Swati, Bhat, Manzoor A. 2022. Drosophila Homolog of the Human Carpenter Syndrome Linked Gene, MEGF8, Is Required for Synapse Development and Function. In The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience, 42, 7016-7030. doi:10.1523/JNEUROSCI.0442-22.2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35944997/
2. Yu, Jing, Song, Hongyu, Wang, Hongfang, Liu, Zhenguo, Xu, Baohua. 2023. The MicroRNA Ame-Bantam-3p Controls Larval Pupal Development by Targeting the Multiple Epidermal Growth Factor-like Domains 8 Gene (megf8) in the Honeybee, Apis mellifera. In International journal of molecular sciences, 24, . doi:10.3390/ijms24065726. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36982800/
3. Lloyd, Deborah L, Toegel, Markus, Fulga, Tudor A, Wilkie, Andrew O M. 2018. The Drosophila homologue of MEGF8 is essential for early development. In Scientific reports, 8, 8790. doi:10.1038/s41598-018-27076-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29884872/
4. Zhang, Zhen, Alpert, Deanne, Francis, Richard, Pennacchio, Len A, Lo, Cecilia W. 2009. Massively parallel sequencing identifies the gene Megf8 with ENU-induced mutation causing heterotaxy. In Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106, 3219-24. doi:10.1073/pnas.0813400106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19218456/
5. Nakadate, Kazuhiko, Kawakami, Kiyoharu. 2023. Immunohistochemical and Immunoelectron Microscopical Distribution of MEGF8 in the Mouse Central Nervous System. In Cells, 13, . doi:10.3390/cells13010063. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38201267/
6. Kong, Jennifer H, Young, Cullen B, Pusapati, Ganesh V, Lo, Cecilia W, Rohatgi, Rajat. 2020. A Membrane-Tethered Ubiquitination Pathway Regulates Hedgehog Signaling and Heart Development. In Developmental cell, 55, 432-449.e12. doi:10.1016/j.devcel.2020.08.012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32966817/
7. Bilal, Muhammad, Haack, Tobias B, Buchert, Rebecca, Liaqat, Khurram, Ahmad, Wasim. 2023. Sequence Variants in MEGF8 and GJA1 Underlying Syndactyly. In Molecular syndromology, 14, 201-207. doi:10.1159/000528651. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37323198/
8. Engelhard, Caitlin, Sarsfield, Sarah, Merte, Janna, Sucov, Henry M, Ginty, David D. 2013. MEGF8 is a modifier of BMP signaling in trigeminal sensory neurons. In eLife, 2, e01160. doi:10.7554/eLife.01160. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24052814/
9. Watts, Laura M, Bertoli, Marta, Attie-Bitach, Tania, Twigg, Stephen R F, Wilkie, Andrew O M. 2024. The phenotype of MEGF8-related Carpenter syndrome (CRPT2) is refined through the identification of eight new patients. In European journal of human genetics : EJHG, 32, 864-870. doi:10.1038/s41431-024-01624-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38760421/
10. Wang, Wenfeng, Zheng, Xiaoling, Song, Hejie, Zhang, Min, Zhang, Zhen. 2020. Spatial and temporal deletion reveals a latent effect of Megf8 on the left-right patterning and heart development. In Differentiation; research in biological diversity, 113, 19-25. doi:10.1016/j.diff.2020.03.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32203821/