Ahcy-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Ahcy-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08678

品系全称

C57BL/6NCya-Ahcyem1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-269378-Ahcy-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Ahcy-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08678) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
S-adenosylhomocysteine hydrolase
基因别称
CuBP,SAHH
染色体号
Chr 2 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_016661 | Ensembl: ENSMUST00000054607
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~9
敲除长度
~3.5 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:87968Mice heterozygous for a null allele exhibit endothelium dysfunction and oxidative stress.

发表文献

Circulation
2019
Inhibition of S-Adenosyl homocysteineHydrolase Induces Endothelial Dysfunction via Epigenetic Regulation of p66shc-Mediated Oxidative Stress Pathway
1
Ahcy,也称为S-腺苷同型半胱氨酸水解酶,是一种在生物体中高度保守的酶。Ahcy在细胞内负责催化S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)的可逆水解,SAH是甲基转移酶活性的产物和强抑制剂。在哺乳动物中,Ahcy是唯一能够执行这一反应的酶。Ahcy在细胞内的定位被认为可以促进局部的转甲基化反应,通过移除过量的SAH。因此,Ahcy在复制和活跃转录过程中被招募到染色质上,这与对DNA、RNA和组蛋白甲基化的需求增加相关。在许多生物体中,Ahcy的缺失是胚胎致死的,从植物到哺乳动物都是如此。在人类中,Ahcy的缺乏与一种不可治愈的罕见隐性代谢紊乱——甲硫氨酸代谢障碍相关。

Ahcy在多种生物学过程中发挥作用,包括细胞增殖、分化和衰老。例如,Boczki等人的研究表明,Ahcy的抑制会阻碍小鼠和人脂肪祖细胞(APCs)的增殖和分化。他们发现,使用腺苷二醛(AdOx)抑制Ahcy活性或使用基因特异性siRNAs敲低Ahcy表达,都会减少APCs的增殖和数量,并降低它们分化成成熟脂肪细胞的能力以及脂肪生成分化标记物的表达。此外,Ahcy的抑制还与参与脂肪细胞分化和与细胞生长相关的通路中基因的CpG甲基化水平改变相关。这些发现表明,Ahcy对于维持APCs的增殖和分化是必需的,Ahcy的抑制会改变DNA甲基化过程,从而导致参与这些过程的基因表达失调[1]。

Ahcy在衰老和与年龄相关的疾病中也发挥着重要作用。Cardoso等人对衰老和年龄相关疾病中调节的基因和通路进行了系统搜索,以识别潜在的脆弱性生物标志物。他们发现Ahcy是一个高优先级的脆弱性生物标志物候选者,因为它在衰老和与年龄相关的疾病中表达被调节,并且可能与多种“衰老标志”通路相关[2]。

Ahcy还在肝脏代谢中发挥重要作用。Koronowski等人的研究通过蛋白质组学分析了β-羟基丁酸(β-OHB)对肝脏代谢的影响。他们发现,在酮症条件下,肝脏中的蛋白质β-羟基丁酰化(Kbhb)水平升高,并抑制了Ahcy,这是一种甲基化循环中的限速酶。这些结果表明,Ahcy在肝脏代谢中对Kbhb的调控具有重要作用[3]。

Ahcy还与乳腺癌的耐药性有关。Wang等人的研究发现,长链非编码RNA H19在曲马多耐药性乳腺癌组织和细胞系中表达上调。敲低H19的表达可以增强曲马多耐药性乳腺癌细胞对曲马多的敏感性,并抑制自噬。进一步的研究表明,H19通过H19/SAHH/DNMT3B轴促进自噬,这可能是曲马多耐药性的机制之一[4]。

Ahcy在缺氧条件下的基因甲基化调控中也发挥着作用。Gupta和Storey的研究发现,在缺氧条件下,Ahcy的表达水平升高,这可能是为了适应缺氧环境并调节基因甲基化。此外,他们还发现,缺氧应激下,Jumonji C结构域蛋白(JMJD1A和JMJD2C)的表达也发生变化,这些蛋白是缺氧反应的去甲基化酶,参与调节与甲硫氨酸循环相关的基因的去甲基化[5]。

Ahcy还与昼夜节律和染色质重塑有关。Greco等人的研究表明,Ahcy在昼夜节律基因表达中发挥重要作用。Ahcy与昼夜节律转录激活因子CLOCK和BMAL1在染色质位点循环结合,并促进昼夜节律转录活性。Ahcy的缺失或药理学抑制会显著降低昼夜节律基因表达振幅,并在小鼠中改变昼夜节律行为和下丘脑视交叉上核中的节律性转录[6]。

Ahcy还与脑梗塞的诊断有关。Li等人的研究发现,Ahcy启动子甲基化水平与脑梗塞风险相关。他们发现,Ahcy启动子甲基化水平在脑梗塞患者和对照组之间没有显著差异。然而,在亚组分析中,他们发现Ahcy基因甲基化水平在45-59岁的中年人群中显著高于对照组,而在60岁及以上的老年人群中则显著低于对照组[7]。

Ahcy还在植物中发挥作用。Penyalver等人的研究发现,在Agrobacterium radiobacter K84菌株中,ahcY基因的突变会导致生长受损、抗生素产生减少和对冠瘿病的生物控制能力下降。这些结果表明,Ahcy在植物病原菌中对于生长、抗生素产生和生物控制功能至关重要[8]。

Ahcy的缺乏还会导致DNA高甲基化。Motzek等人的研究发现,在Ahcy缺乏症患者中,DNA高甲基化是一种常见但不是恒定的特征,它影响不同基因组区域的不同程度。此外,他们在Ahcy缺乏症患者中观察到印记基因差异甲基化区域(DMRs)的异常高甲基化,这表明Ahcy缺乏症可能是研究DNA高甲基化分子起源和生物学后果的理想模型疾病[9]。

综上所述,Ahcy是一种在多种生物学过程中发挥重要作用的酶,包括细胞增殖、分化、衰老、肝脏代谢、昼夜节律和染色质重塑等。Ahcy在多种疾病中发挥重要作用,包括脑梗塞、乳腺癌和甲硫氨酸代谢障碍。此外,Ahcy在植物病原菌中也发挥着重要作用。Ahcy的研究有助于深入理解甲基化循环和DNA甲基化在生物体中的功能和疾病发生机制,为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Boczki, Paula, Colombo, Marco, Weiner, Juliane, Körner, Antje, Landgraf, Kathrin. 2023. Inhibition of AHCY impedes proliferation and differentiation of mouse and human adipocyte progenitor cells. In Adipocyte, 13, 2290218. doi:10.1080/21623945.2023.2290218. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38064408/
2. Cardoso, Ana Luisa, Fernandes, Adelaide, Aguilar-Pimentel, Juan Antonio, van Os, Ronald, Trendelenburg, Anne-Ulrike. 2018. Towards frailty biomarkers: Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases. In Ageing research reviews, 47, 214-277. doi:10.1016/j.arr.2018.07.004. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30071357/
3. Koronowski, Kevin B, Greco, Carolina M, Huang, He, Zhao, Yingming, Sassone-Corsi, Paolo. . Ketogenesis impact on liver metabolism revealed by proteomics of lysine β-hydroxybutyrylation. In Cell reports, 36, 109487. doi:10.1016/j.celrep.2021.109487. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34348140/
4. Wang, Ji, Xie, Shuduo, Yang, Jingjing, Wang, Linbo, Zhou, Jichun. 2019. The long noncoding RNA H19 promotes tamoxifen resistance in breast cancer via autophagy. In Journal of hematology & oncology, 12, 81. doi:10.1186/s13045-019-0747-0. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31340867/
5. Gupta, Aakriti, Storey, Kenneth B. 2021. Coordinated expression of Jumonji and AHCY under OCT transcription factor control to regulate gene methylation in wood frogs during anoxia. In Gene, 788, 145671. doi:10.1016/j.gene.2021.145671. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33887369/
6. Greco, Carolina Magdalen, Cervantes, Marlene, Fustin, Jean-Michel, Okamura, Hitoshi, Sassone-Corsi, Paolo. 2020. S-adenosyl-l-homocysteine hydrolase links methionine metabolism to the circadian clock and chromatin remodeling. In Science advances, 6, . doi:10.1126/sciadv.abc5629. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33328229/
7. Li, Xiaodong, Bu, Shufang, Pan, Ran Ran, Deng, Youping, Duan, Shiwei. 2020. The values of AHCY and CBS promoter methylation on the diagnosis of cerebral infarction in Chinese Han population. In BMC medical genomics, 13, 163. doi:10.1186/s12920-020-00798-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33138824/
8. Penyalver, Ramón, Oger, Phil M, Su, Shengchang, López, María M, Farrand, Stephen K. . The S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase gene ahcY of Agrobacterium radiobacter K84 is required for optimal growth, antibiotic production, and biocontrol of crown gall disease. In Molecular plant-microbe interactions : MPMI, 22, 713-24. doi:10.1094/MPMI-22-6-0713. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19445596/
9. Motzek, Antje, Knežević, Jelena, Switzeny, Olivier J, Vugrek, Oliver, Zechner, Ulrich. 2016. Abnormal Hypermethylation at Imprinting Control Regions in Patients with S-Adenosylhomocysteine Hydrolase (AHCY) Deficiency. In PloS one, 11, e0151261. doi:10.1371/journal.pone.0151261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26974671/

发表文献

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