Homer1-KO 基因敲除小鼠

Homer1是一种重要的细胞内支架蛋白，它在突触后致密区（PSD）中起着关键作用。Homer1蛋白能够与多种信号分子相互作用，调节突触可塑性和神经元功能。Homer1基因编码多种异构体，包括Homer1a、Homer1b/c等，它们在神经系统中发挥着不同的功能。Homer1蛋白通过其独特的EVH1结构域与不同的蛋白质结合，形成多蛋白复合物，从而参与调节突触传递和神经元信号传导。

Homer1基因的产物在神经元内具有多种功能。它们可以调节突触钙通透性AMPA受体（AMPAR）的分布和长时程增强（LTP）的表达。研究发现，Homer1基因缺失导致AMPAR亚单位GluA2从树突区室重新分布到细胞体，增强Schaffer侧支突触的AMPAR介导的谷氨酸能电流，但LTP的生成似乎不受影响。相反，持续过表达Homer1a显著降低了AMPAR/NMDA电流比率和突触AMPAR的聚胺敏感性，表明与野生型相比，突触中含GluA2的AMPAR比例增加。在H1aTG小鼠中，LTP维持被消除。这些结果表明，Homer1a对于活动依赖性调节兴奋性突触传递至关重要[1]。

Homer1基因还与自噬-溶酶体途径有关。研究发现，ATM（ataxia telangiectasia mutated）蛋白与多种细胞器相关，包括突触囊泡、内体和溶酶体，常与ATR（ataxia telangiectasia and Rad3 related）协同作用。ATM基因的突变会导致共济失调性毛细血管扩张症（A-T），这是一种常染色体隐性遗传病，累及多个器官，包括神经系统。ATM缺陷导致自噬和溶酶体异常，影响细胞功能，如突触维持、神经元存活和葡萄糖摄取。ATP6V1A（ATPase，H+ transporting，lysosomal V1 subunit A）质子泵是ATM激酶的靶点，在atm-/-神经元中，溶酶体表现出增强的逆向运输并在核周区域积累。这些数据强调了ATM在多种神经元囊泡运输过程中的参与，为A-T的发病机制提供了新的治疗见解[2]。

HOMER1基因的变异与猪仔开叉腿综合征（PSL）有关。研究发现，HOMER1基因的19个单核苷酸多态性（SNP）中有12个与PSL显著相关，包括8个位于内含子4的潜在内含子启动子区域。位于外显子5上游的-663~ -276 bp具有启动子活性，可能是一个内含子启动子，调节HOMER1-205转录本的转录。含有rs339135425和rs325197091突变等位基因的-663~ -276 bp的启动子活性显著高于野生型（P < 0.05）。rs325197091的G等位基因（A > G）可能创建一个新的转录因子芳烃受体核转运蛋白（ARNT）的结合位点，并可能增强HOMER1内含子启动子的活性。HOMER1基因与PSL相关，rs325197091可能影响HOMER1内含子启动子的活性[3]。

Homer1的替代剪接受促性腺激素释放激素（GnRH）的调节，并调节促性腺激素基因的表达。GnRH诱导Homer1b/c表达适度增加，Homer1a剪接形式显著增加。G蛋白敲低研究表明，Homer1的诱导，而不是调节剪接，依赖于Gαq/11。GnRH诱导SRp20磷酸化，SRp20敲低减弱了GnRH诱导的Homer1a/Homer1b/c比例的增加，并调节了GnRH对FSHβ和LHβ表达的影响。Homer1基因敲低导致GnRH诱导的FSHβ和LHβ转录水平升高。此外，Homer1b/c特异性减少增加了FSHβ和LHβmRNA的诱导，而Homer1a减少对FSHβ诱导有相反的影响。这些结果表明，GnRH对Homer1剪接的调节有助于促性腺激素基因的控制[4]。

Homer1蛋白在多巴胺-谷氨酸信号通路的交叉点起着重要作用，并可能在精神疾病的发生发展中发挥关键作用。Homer1蛋白不仅作为谷氨酸能突触后致密区的支架蛋白，还作为多模态适配器，整合PSD内的不同信号传导途径。Homer1参与调节I型代谢型谷氨酸受体转运、钙信号传导、长时程增强的调节、树突棘生长的组织以及元和稳态可塑性的控制等多种细胞内和突触功能。来自临床前研究和人类遗传学研究的发现表明，Homer1的组成型（Homer1b/c）和诱导型（Homer1a）异构体在多种精神疾病（包括精神分裂症、情绪障碍、神经发育障碍和成瘾）的神经生物学中发挥作用。因此，Homer1被认为是精神药理学治疗中潜在的新的治疗靶点[5]。

HOMER1基因的变异与帕金森病伴发精神症状（PD-P）相关。HOMER1基因编码的突触后蛋白Homer1可能在维持神经元反应性方面发挥作用，当输入活动过高时降低神经元反应性。研究发现，与没有精神症状的帕金森病患者（PD-NP）相比，PD-P组在HOMER1 rs4704560位点上存在T等位基因和TT基因型的过度表达。这表明PD-P可能与HOMER1 rs4704560位点上T等位基因的过度表达相关[6]。

HOMER1基因的表达与睡眠问题有关。睡眠问题与阿尔茨海默病（AD）生物标志物β-淀粉样蛋白（Aβ）水平的升高有关。研究发现，在皮质区域高表达HOMER1基因的区域，Aβ与较差的睡眠质量相关，这种关系在年轻个体中更为明显。这表明睡眠问题与Aβ沉积之间的关系可能涉及皮质区域中Homer1活性的变化[7]。

HOMER1基因的变异与睡眠潜伏期和睡眠脑电图中的θ波功率有关。谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，参与觉醒和快速眼动（REM）睡眠的启动和维持。Homer蛋白在代谢型谷氨酸受体的转运和/或聚集以及多聚谷氨酸受体中发挥作用，HOMER1基因的多态性已与谷氨酸信号传导失调相关的表型相关。研究发现，HOMER1基因中的单个核苷酸多态性（SNP）rs3822568与睡眠脑电图特征相关，可能影响睡眠质量和睡眠结构，解释睡眠稳态的个体间差异[8]。

Homer1基因的激活与可卡因治疗后的药物寻求行为有关。Homer蛋白是细胞内支架蛋白，在谷氨酸受体中，它们选择性地结合到I型代谢型谷氨酸受体，并调节它们的转运和细胞内信号传导。Homer蛋白与突触和行为可塑性有关，包括可卡因治疗后的药物寻求行为。Homer1基因的激活导致转录本Homer1a的转录，Homer1a作为一种即刻早期基因发挥作用。Homer1a与I型代谢型谷氨酸受体和IP3受体的结合，破坏了它们与细胞内信号传导支架的关联，并调节受体功能。研究发现，可卡因在三个中脑皮质边缘核团中快速短暂地激活了Homer1a mRNA的转录。然而，可卡因的反复给药并不能在各种戒断时间（从2小时到3周）后诱导Homer1a mRNA的转录。可卡因介导的Homer1基因的急性激活受D1而不是D2多巴胺受体的调节。这些数据表明，可卡因的急性给药在三个中脑皮质边缘核团中短暂地激活了Homer1基因，产生即刻早期基因Homer1a mRNA。Homer1基因的激活可能有助于可卡因介导的突触和行为可塑性[9]。

Homer1是注意力发展的重要调节因子。注意力是大多数高级认知功能所必需的。先前的研究揭示了前额叶皮层及其扩展回路在促进注意力方面的功能作用，但对其下分子过程及其对细胞和回路功能的影响仍知之甚少。研究发现，在200只具有遗传多样性的小鼠中，通过遗传作图确定了染色体13上的一个小区域（95%CI：92.22-94.09 Mb），该区域对注意力特征有显著影响（19%）。进一步的特征描述发现了一个致病基因Homer1，编码突触蛋白，其中在早期产后发育过程中下调其在前额叶皮层（PFC）中的短异构体，导致成年后注意力测量的改善。后续的机制研究表明，前额叶Homer1下调与同一细胞中GABA能受体的上调相关。这种增强的抑制性影响，以及动态神经调节耦合，导致在任务的基本时期PFC活动显著降低，但在提示开始时目标升高，预测短潜伏期正确选择。值得注意的是，高Homer1、低注意力表现者在整个任务中PFC活动普遍升高。因此，识别出一个对注意力有重要影响的单个基因Homer1，并发现它通过增强前额叶抑制音调来提高注意力表现[10]。

综上所述，Homer1是一种重要的细胞内支架蛋白，在突触传递、神经元信号传导和突触可塑性中发挥着关键作用。Homer1基因的产物参与调节AMPAR的分布和LTP的表达，与自噬-溶酶体途径有关，并与猪仔开叉腿综合征和帕金森病伴发精神症状相关。此外，Homer1还与睡眠问题和睡眠脑电图特征有关，并与可卡因介导的药物寻求行为相关。Homer1的研究为理解突触可塑性和神经疾病的发生发展提供了新的见解，并为开发精神药理学治疗提供了潜在的靶点。