Itgb1bp2-KO 基因敲除小鼠

Itgb1bp2基因编码的蛋白质称为Melusin，是一种肌肉特异的信号蛋白。Melusin在压力过载的心脏中对于代偿性肥厚反应是必需的。在鼠模型中，通过失去和获得功能实验已经证实了Melusin在心脏功能中的重要作用。Itgb1bp2基因的研究主要集中在其在心脏疾病中的作用和潜在的临床应用。

在一项研究中，研究人员筛查了Itgb1bp2基因，寻找可能与高血压和心肌病病理表型相关的遗传变异。他们分析了928名受试者，包括656名高血压或心肌病患者和272名健康个体。仅在来自三个不同家庭的患者中发现了三个核苷酸变异：一个在第一个外显子的第37位发生C>T错义突变，导致蛋白质的氨基酸序列从His-13变为Tyr；一个在第六个内含子附近的5'供体剪接位点附近的重复（IVS6+12_18dupTTTTGAG）；一个在第十一个外显子的沉默843C>T替换。这三个Itgb1bp2基因的变异在患有高血压或原发性肥厚性心肌病的家庭中被检测到，但没有明显的基因型/表型相关性。初步的功能结果和生物信息学分析似乎排除了IVS6+12_18dupTTTTGAG和843C>T在影响剪接机制中的作用。他们的分析显示，在近1000名高血压/心肌病和健康个体中，Itgb1bp2基因的变异非常少，这表明在分析的人群中Melusin基因的高度保守性[1]。

另一项研究在255名散发性或家族性扩张型心肌病（DCM）患者中搜索了人类Melusin编码基因Itgb1bp2中的新型疾病相关突变，并发现只有一个错义突变，即位于分子羧基末端间隔区域的Ala313 Gly。这个点突变（c.938C>G）在一个45岁男性家族性DCM患者中被发现，该患者左心室功能严重受损，但在300名健康对照个体中未发现。然而，这种氨基酸替换在心脏衰竭的背景下其功能意义尚不清楚，因为预测这种替换不具有致病作用。在这篇报告中，他们证实了Itgb1bp2基因编码序列中突变和单核苷酸多态性在DCM患者中的低流行率，排除了心肌中转录基因的遗传变异可能对DCM诱导的心脏衰竭流行病学产生重大影响的可能性[2]。

第三项研究调查了Itgb1bp2和CD9基因在LGMD2A患者肌肉中的表达。LGMD2A的特点是肌肉萎缩和近端肌肉的进行性退化，这是由于CAPN3基因的突变。然而，肌肉退化的潜在病理生理机制尚未完全理解。本研究旨在评估LGMD2A患者肌肉中差异表达基因的相关性。为此，他们分析了人类肌母细胞和肌管的原代培养中的表达。在这些患者的肌管中观察到异常融合，这可能是由缺乏生理性的整合素β1D替换所解释。由于这一观察，他们专注于编码直接与整合素相互作用的蛋白质的失调基因，即ITGB1BP2和CD9，以及FRZB基因，因为它在肌管中的体外上调。沉默研究证实，这些基因是紧密调节的，CD9和FRZB是ITGB1BP2表达的阳性调节因子，反之，ITGB1BP2基因是FRZB表达的阴性调节因子。有趣的是，他们观察到FRZB调节整合素β1D的表达，其沉默使整合素β1D的表达增加到与对照相似的水平。最后，LiCl的给药，一种Wnt信号通路的增强剂，显示出类似的有益的实验效果，这表明FRZB沉默或LiCl给药是潜在的治疗靶点，尽管需要进一步的研究[3]。

在另一项研究中，描述了morgana和melusin两种在进化上保守的伴侣蛋白，它们与Hsp90协同作用并调节信号转导。尽管序列高度同源，但两种伴侣蛋白具有不同的功能。Morgana通过调节ROCKII激酶控制着中心体循环，从而控制基因组稳定性。然而，Melusin在心肌细胞中组织ERK信号转导，并调节心脏对不同应激刺激的代偿性肥厚[4]。

综上所述，Itgb1bp2基因编码的Melusin是一种在心脏功能中发挥重要作用的肌肉特异性信号蛋白。研究发现，Itgb1bp2基因的变异在高血压和心肌病患者中非常罕见，这表明Melusin基因的高度保守性。Melusin的表达受到多种信号的调节，并可能参与心脏肥厚的过程。此外，Melusin与其他基因和信号通路的相互作用可能对其功能和疾病的发生发展产生影响。因此，Itgb1bp2基因和Melusin的研究对于理解心脏疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。

[1] Palumbo, Valeria, Segat, Ludovica, Padovan, Lara, Tarone, Guido, Crovella, Sergio. 2009. Melusin gene (ITGB1BP2) nucleotide variations study in hypertensive and cardiopathic patients. In BMC medical genetics, 10, 140. doi:10.1186/1471-2350-10-140.

[2] Ruppert, Volker, Meyer, Thomas, Richter, Anette, Maisch, Bernhard, Pankuweit, Sabine. 2012. Identification of a missense mutation in the melusin-encoding ITGB1BP2 gene in a patient with dilated cardiomyopathy. In Gene, 512, 206-10. doi:10.1016/j.gene.2012.10.055.

[3] Jaka, Oihane, Casas-Fraile, Leire, Azpitarte, Margarita, López de Munain, Adolfo, Sáenz, Amets. 2017. FRZB and melusin, overexpressed in LGMD2A, regulate integrin β1D isoform replacement altering myoblast fusion and the integrin-signalling pathway. In Expert reviews in molecular medicine, 19, e2. doi:10.1017/erm.2017.3.

[4] Ferretti, Roberta, Sbroggiò, Mauro, Di Savino, Augusta, Tarone, Guido, Brancaccio, Mara. 2011. Morgana and melusin: two fairies chaperoning signal transduction. In Cell cycle (Georgetown, Tex.), 10, 3678-83. doi:10.4161/cc.10.21.18202.