Grk6-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Grk6-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-08475

品系全称

C57BL/6NCya-Grk6em1/Cya

品系背景

C57BL/6NCya

品系编号

KOCMP-26385-Grk6-B6N-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Grk6-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-08475) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
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基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
G protein-coupled receptor kinase 6
基因别称
Gprk6
染色体号
Chr 13 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: -- | Ensembl: ENSMUST00000001115
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2~15
敲除长度
~9.8 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:1347078Whereas, homozygous mutant mice are viable and show no gross anatomical or behavioral abnormalites under normal physiological conditions, they exhibit locomotor supersensitivity to psychostimulants including cocaine and amphetamine.
Grk6,也称为G蛋白偶联受体激酶6,是一种重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。它属于G蛋白偶联受体激酶(GRKs)家族,该家族成员在细胞信号转导中发挥关键作用,通过磷酸化激活的G蛋白偶联受体(GPCRs)来调节其功能。Grk6不仅参与GPCRs的调节,还与非GPCR信号通路中的蛋白质相互作用,影响细胞内信号转导过程。Grk6在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括胰岛素的加工和分泌、炎症反应、造血干细胞的自我更新以及癌症的发生和发展。

Grk6在胰岛素的加工和分泌中发挥重要作用。研究表明,Grk6通过影响前胰岛素转化为胰岛素的过程来调节胰岛素的动态变化。Grk6的敲低会导致胰岛素分泌减少和前胰岛素分泌增加,这与胰岛素加工缺陷一致。此外,Grk6的突变体Grk6-P384S被发现与2型糖尿病(T2D)相关,它在细胞中显示出细胞质分布,与Grk6的正常质膜定位不同[1]。这些发现表明,Grk6在调节胰岛素加工和分泌中起着重要作用,并可能与T2D的发生和发展相关。

Grk6在炎症反应中也发挥着重要作用。研究表明,Grk6可以直接磷酸化IκBα,这是一种NF-κB信号通路的负调节因子。Grk6的敲低可以显著降低TNF-α刺激后的炎症基因转录。此外,Grk6的激活还可以通过TNF-α诱导的构象变化来增强NF-κB信号通路[2]。

Grk6在造血干细胞的自我更新中也起着重要作用。研究表明,Grk6的敲除会导致淋巴细胞减少、造血干细胞和多种祖细胞群的丢失。Grk6的缺陷会导致淋巴样分化的受损,主要归因于造血干细胞自我更新的障碍。Grk6的敲除还导致细胞内活性氧(ROS)水平升高,而ROS清除剂α-硫辛酸可以部分挽救Grk6敲除小鼠中造血干细胞的丢失[3]。

Grk6在癌症的发生和发展中也发挥着重要作用。研究表明,Grk6的表达在喉鳞状细胞癌(HSCC)组织中显著下调,并且与肿瘤侵袭深度和TNM分期相关。此外,Grk6启动子的高甲基化与HSCC的发生和发展相关。Grk6的表达下调可以通过抑制细胞迁移和侵袭来抑制HSCC的进展[4]。在肺腺癌(LADC)中,Grk6的表达也显著下调,并且与不良预后相关。Grk6的表达下调与肿瘤分期和病理分级相关,并且是LADC患者总体生存的独立预测因子[6]。此外,Grk6启动子的高甲基化可以抑制C/EBPα的结合,从而促进LADC细胞的迁移和侵袭[7]。

Grk6在血小板活化中也发挥着重要作用。研究表明,Grk6的敲除可以显著增强血小板对多种激动剂的反应,包括ADP、血栓素A2和凝血酶。然而,Grk6的敲除对胶原蛋白相关肽(CRP)诱导的血小板聚集和分泌没有影响。此外,Grk6的敲除可以增强血小板对ADP和AYPGKF的二次刺激的反应,这表明Grk6参与P2Y1、P2Y12和PAR4受体的脱敏过程[5]。

Grk6在帕金森病中也有重要作用。研究表明,Grk6的过表达可以挽救多巴胺耗竭的大脑中L-DOPA诱导的信号异常。Grk6的过表达可以减少多巴胺耗竭引起的ERK和p38 MAP激酶的过度激活,并抑制Akt的激活。此外,Grk6的过表达可以减少ΔFosB的积累,这与L-DOPA表达大鼠中运动敏感性的降低相关[8]。

综上所述,Grk6在多种生物学过程中发挥着重要作用,包括胰岛素的加工和分泌、炎症反应、造血干细胞的自我更新、癌症的发生和发展以及血小板活化。Grk6的异常表达和功能可能与多种疾病的发生和发展相关。进一步研究Grk6的分子机制和功能,有助于深入理解其与疾病的关系,并为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

参考文献:
1. Varney, Matthew J, Steyaert, Wouter, Coucke, Paul J, Al-Awar, Rima, Benovic, Jeffrey L. 2022. G protein-coupled receptor kinase 6 (GRK6) regulates insulin processing and secretion via effects on proinsulin conversion to insulin. In The Journal of biological chemistry, 298, 102421. doi:10.1016/j.jbc.2022.102421. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36030052/
2. Ohba, Yuki, Nakaya, Michio, Watari, Kenji, Nagasaka, Akiomi, Kurose, Hitoshi. 2015. GRK6 phosphorylates IκBα at Ser(32)/Ser(36) and enhances TNF-α-induced inflammation. In Biochemical and biophysical research communications, 461, 307-13. doi:10.1016/j.bbrc.2015.04.027. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25881508/
3. Le, Qiumin, Yao, Wenqing, Chen, Yuejun, Zhou, Yuqing, Ma, Lan. 2016. GRK6 regulates ROS response and maintains hematopoietic stem cell self-renewal. In Cell death & disease, 7, e2478. doi:10.1038/cddis.2016.377. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27882944/
4. Qiu, Xiaoxia, Chen, Jianqiu, Zhang, Zhenxin, You, Yiwen, Wang, Zhiwei. 2015. Aberrant GRK6 promoter methylation is associated with poor prognosis in hypopharyngeal squamous cell carcinoma. In Oncology reports, 35, 1027-33. doi:10.3892/or.2015.4469. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26718636/
5. Chaudhary, Preeti Kumari, Kim, Sanggu, Jee, Youngheun, Park, Kyung-Mee, Kim, Soochong. 2020. Role of GRK6 in the Regulation of Platelet Activation through Selective G Protein-Coupled Receptor (GPCR) Desensitization. In International journal of molecular sciences, 21, . doi:10.3390/ijms21113932. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486261/
6. Yao, Sumei, Zhong, Lou, Liu, Jian, Chen, Jianrong, Liu, Yifei. 2016. Prognostic value of decreased GRK6 expression in lung adenocarcinoma. In Journal of cancer research and clinical oncology, 142, 2541-2549. doi:. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601164/
7. Yao, Sumei, Wu, Dandan, Chen, Jinliang, Lv, Xuedong, Huang, Jianan. 2019. Hypermethylation of the G protein-coupled receptor kinase 6 (GRK6) promoter inhibits binding of C/EBPα, and GRK6 knockdown promotes cell migration and invasion in lung adenocarcinoma cells. In FEBS open bio, 9, 605-617. doi:10.1002/2211-5463.12606. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30984536/
8. Ahmed, M Rafiuddin, Bychkov, Evgeny, Kook, Seunghyi, Dalby, Kevin N, Gurevich, Eugenia V. 2015. Overexpression of GRK6 rescues L-DOPA-induced signaling abnormalities in the dopamine-depleted striatum of hemiparkinsonian rats. In Experimental neurology, 266, 42-54. doi:10.1016/j.expneurol.2015.02.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25687550/