Axl-KO 基因敲除小鼠

Axl，也称为Axl受体酪氨酸激酶，是一种重要的受体酪氨酸激酶，属于TAM（TYRO3，AXL，MERTK）家族。Axl与其主要配体Gas6的相互作用在多种恶性肿瘤的进展中被认为是重要的。Axl的激活是过度表达依赖性的，并控制着癌症进展的多个标志性特征，包括增殖、迁移、对凋亡的抵抗和存活，通过复杂的细胞内第二信使网络。Axl已被证明可以影响临床上有意义的终点，包括大多数肿瘤类型的转移复发和存活[1]。

在治疗方面，AXL抑制剂作为新型抗癌疗法已经引起了人们的关注。多种AXL靶向疗法，包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体-药物偶联物和可溶性受体，已经进入临床开发阶段。值得注意的是，AXL抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合使用在早期显示出了一定的前景。然而，还需要进一步了解预测生物标志物和治疗序列[2]。

AXL作为一种有希望的抗癌方法，其功能、分子机制和临床应用已经在研究中得到探讨。Gas6/AXL信号通路与肿瘤细胞生长、转移、侵袭、上皮-间质转化（EMT）、血管生成、药物抵抗、免疫调节和干细胞维持有关。不同的治疗剂已经开发出来，包括小分子抑制剂、单克隆抗体（mAbs）、核苷酸适体、可溶性受体和几种天然化合物。AXL靶向药物，无论是作为单一药物还是与常规化疗或其他小分子抑制剂的联合使用，都可能提高许多患者的生存率。然而，还需要对AXL分子信号网络和强大的预测生物标志物进行进一步的研究，以选择可能从临床治疗中受益的患者，并避免潜在的毒性[3]。

AXL是TAM（TYRO3，AXL，MERTK）受体酪氨酸激酶家族（RTKs）的成员，其异常表达与癌症患者的临床病理特征和不良预后有关。越来越多的证据支持AXL在癌症的发生和发展、药物抵抗和治疗耐受中的作用。最近的研究表明，降低AXL的表达可以削弱癌细胞对药物的抵抗，这表明AXL可能是抗癌药物治疗的潜在靶点。AXL的结构、调节和激活机制、表达模式，尤其是在耐药性癌症中的表达模式，以及AXL在介导癌症药物抵抗中的多种功能，以及AXL抑制剂在癌症治疗中的潜力，都得到了讨论[4]。

Gas6/Axl信号通路在许多癌症类型的进展、转移、免疫逃逸和治疗抵抗中被认为是促进的。针对Gas6和Axl的治疗剂已经开发出来，当这些剂单独或联合治疗使用时，在临床前和临床环境中都观察到了有希望的结果。这篇综述检查了当前针对癌症中Gas6/Axl通路的治疗现状，并讨论了已经评估过的Gas6和Axl靶向剂[5]。

AXL是SARS-CoV-2的候选受体，它促进了肺部和支气管上皮细胞的感染。研究发现，AXL与SARS-CoV-2 S蛋白的N末端结构域特异性相互作用。使用SARS-CoV-2病毒假型和真正的SARS-CoV-2，研究发现，在HEK293T细胞中过表达AXL可以像过表达ACE2一样有效地促进SARS-CoV-2的进入，而敲除AXL则显著降低了H1299肺细胞和人类原代肺上皮细胞中的SARS-CoV-2感染。可溶性人重组AXL可以阻断表达高水平AXL的细胞中的SARS-CoV-2感染。AXL的表达水平与COVID-19患者支气管肺泡灌洗液细胞中的SARS-CoV-2 S水平高度相关。这些发现表明，AXL是SARS-CoV-2的一个新的候选受体，可能在促进人类呼吸系统病毒的感染中发挥重要作用，并表明它是未来临床干预策略的一个潜在靶点[6]。

Gilteritinib是一种FLT3/AXL抑制剂，在FLT3突变的急性髓性白血病（AML）小鼠模型中显示出抗白血病活性。FLT3是AML中最常突变的基因之一，该基因的突变与总生存率较差有关。AXL在FLT3的激活中发挥作用，并被认为是AML发病机制的一个因素。研究评估了新型FLT3/AXL抑制剂gilteritinib在AML细胞和动物模型中阻断突变FLT3的能力。初步的激酶研究表明，gilteritinib是一种I型酪氨酸激酶抑制剂，对FLT3和AXL具有高度选择性，而对c-KIT的活性较弱。Gilteritinib在MV4-11和MOLM-13细胞以及表达突变FLT3的Ba/F3细胞中，对FLT3-ITD和FLT3-D835Y点突变显示出强大的抑制活性。Gilteritinib还抑制了这些实验中的FLT3-F691突变，尽管程度较低。此外，gilteritinib降低了细胞和动物模型中FLT3及其下游靶点的磷酸化水平。在体内，gilteritinib在口服给药后在异种移植肿瘤中分布水平高。FLT3活性的降低和gilteritinib在肿瘤内的高分布转化为异种移植和骨髓内移植的FLT3驱动AML模型中的肿瘤消退和生存率提高。在用gilteritinib治疗的鼠模型中没有观察到明显的毒性。这些结果表明，gilteritinib可能是FLT3突变阳性AML治疗的重要下一代FLT3抑制剂[7]。

Axl在人类皮肤癌的发生和进展中发挥着关键作用，但一些RTKs的重要性仍然知之甚少。在这期杂志中，Sensi等人对黑色素瘤中RTK Axl的表达和功能提供了新的见解。研究人员发现，Axl在黑色素瘤细胞系中经常表达，特别是在携带NRAS突变的细胞系中，并且Axl的激活可能通过自分泌和旁分泌机制发生。Axl表达细胞系的基因特征与已发表的分化不良肿瘤的基因特征相似，这些肿瘤显示出高度转移潜力。功能上，Axl对于Axl表达黑色素瘤细胞系的侵袭和迁移特性是必需的。这些数据强调了将Gas6-Axl信号轴作为抑制分化不良黑色素瘤的促转移特性的策略进行研究的重要性[8]。

HER2是实体瘤的驱动因子，主要通过激活如PI3K或MAPK等致癌信号通路，主要发生在乳腺癌、食管癌和胃癌中。HER2过表达与侵袭性疾病和不良预后相关。尽管靶向抗HER2疗法已经改善了预后，并成为当前的标准治疗，但在一些患者中仍会出现耐药性，需要额外的治疗策略。包括AXL受体酪氨酸激酶上调在内的几种机制都参与了耐药性。AXL信号传导导致癌细胞增殖、存活、迁移、侵袭和血管生成，并与不良预后相关。此外，AXL过表达伴间质表型导致对化疗和靶向治疗的耐药性。临床前研究表明，AXL通过与HER2二聚化和激活下游通路，在乳腺癌中驱动抗HER2耐药性和转移。此外，AXL抑制在体外和体内恢复了HER2阻断的反应。在胃癌和食管癌中也有有限的数据支持这些证据。此外，AXL在HER2阳性乳腺癌患者中显示出作为预后和预测生物标志物的强大价值，增加了重要的转化相关性。因此，当前的研究加强了联合靶向AXL和HER2以克服耐药性的潜力，并支持在临床中使用AXL抑制剂[9]。

AXL是一种受体酪氨酸激酶，通常与多种人类癌症有关。与它的配体Gas6（生长抑制特异性蛋白6）一起，AXL正在成为一个重要的神经内分泌发育和功能调节因子。Gas6结合时，AXL信号传导影响神经内分泌结构在脑、垂体和性腺水平的功能。在发育过程中，AXL已被确定为促性腺激素释放激素（GnRH）产生的上游抑制剂，并且在GnRH神经元从嗅基板迁移到前脑中也发挥着关键作用。AXL与生殖疾病有关，包括某些类型的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症，证据表明AXL对于正常的精子发生是必需的。在这里，我们重点介绍了AXL/Gas6信号传导机制的研究，重点关注与神经内分泌功能相关的分子通路，以健康和疾病为背景。通过这样做，我们旨在提供一个关于已知的AXL/Gas6信号传导机制的简要说明，以确定当前的知识差距并激发未来的研究[10]。

综上所述，Axl是一种重要的受体酪氨酸激酶，在多种癌症的进展、转移、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着关键作用。Axl的激活控制着癌症进展的多个标志性特征，包括增殖、迁移、对凋亡的抵抗和存活，通过复杂的细胞内第二信使网络。多种AXL靶向疗法已经进入临床开发阶段，并与免疫检查点抑制剂的联合使用在早期显示出了一定的前景。Axl已被证明可以影响临床上有意义的终点，包括大多数肿瘤类型的转移复发和存活。然而，还需要进一步了解预测生物标志物和治疗序列。AXL靶向药物，无论是作为单一药物还是与常规化疗或其他小分子抑制剂的联合使用，都可能提高许多患者的生存率。然而，还需要对AXL分子信号网络和强大的预测生物标志物进行进一步的研究，以选择可能从临床治疗中受益的患者，并避免潜在的毒性。