Atr-KO 基因敲除小鼠

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产品名称

Atr-KO 基因敲除小鼠

产品编号

S-KO-07568

品系全称

C57BL/6JCya-Atrem1/Cya

品系背景

C57BL/6JCya

品系编号

KOCMP-245000-Atr-B6J-VA

品系状态

使用本品系发表的文献需注明: Atr-KO 基因敲除小鼠 mice (Strain S-KO-07568) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量

基本信息

基因研究概述

质控标准

基因
基因全称
ataxia telangiectasia and Rad3 related
基因别称
-
染色体号
Chr 9 (Mouse)
转录本 ID
NCBI: NM_019864 | Ensembl: ENSMUST00000215311
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 4~6
敲除长度
~3.9 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成,建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献,以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:108028Mice homozygous for a knock-out allele exhibit early embryonic lethality. Mice heterozygous for a knock-out allele exhibit premature death and increased tumor incidence.
ATR(Ataxia-telangiectasia and Rad3 related)基因编码的蛋白质是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,属于磷脂酰肌醇3激酶相关激酶(PIKK)家族。ATR在DNA损伤响应(DDR)中发挥着关键作用,特别是在应对复制压力和DNA损伤方面。ATR激酶通过监测复制叉的状态,在DNA复制过程中遇到的问题时激活一系列的细胞周期检查点,以允许细胞有时间修复DNA损伤或诱导细胞凋亡,防止受损DNA的复制和传播。

在发育过程中,ATR基因的突变会导致小鼠在妊娠前期的死亡和人类的塞克尔综合征(Seckel syndrome),这是一种常染色体隐性遗传的矮小综合征,伴有智力障碍、小头症和其他发育缺陷。成年小鼠中ATR基因的缺失会导致组织稳态缺陷,并迅速出现与年龄相关的表型,如毛发变白、脱发、驼背、骨质疏松、胸腺萎缩、纤维化等。组织学和遗传分析表明,ATR的缺失导致在需要持续细胞增殖以维持的组织中出现急性细胞丢失。ATR基因敲除小鼠的胸腺萎缩、脱发和毛发变白与组织特异性干细胞和祖细胞的显著减少以及组织更新和稳态能力的耗尽有关。这些研究表明,通过删除一个在发育中必不可少的DDR基因来减少成年人的再生能力足以导致过早出现与年龄相关的表型[1]。

在抗癌治疗中,ATR激酶已成为一个有吸引力的目标。ATR激酶抑制剂已被开发出来,用于治疗那些具有DNA损伤修复缺陷的癌症,例如那些BRCA1/2基因突变的患者。这些癌症细胞对ATR抑制剂敏感,因为这些抑制剂可以增强DNA损伤,导致细胞死亡。ATR抑制剂与PARP抑制剂等其他DDR抑制剂联合使用,可以进一步增强治疗效果。例如,MMS22L基因的缺失使细胞对PARP抑制剂超敏感,而CHEK2基因的缺失则导致对PARP抑制剂产生耐药性。联合使用PARP和ATR抑制剂可以克服由CHEK2丢失引起的PARP抑制剂耐药性[3]。

SIRT2是一种调节基因组完整性的蛋白质,它通过靶向DNA损伤响应和同源重组修复途径来发挥作用。研究表明,SIRT2通过转录激活OGG1来促进碱基切除修复(BER),这种激活作用依赖于ATM/ATR的磷酸化。SIRT2的磷酸化增强了SIRT2与OGG1的相互作用,并介导了SIRT2对OGG1启动子活性的促进作用。这些发现表明,SIRT2通过促进OGG1转录和增加BER效率,在ATM/ATR依赖的方式下发挥肿瘤抑制因子的作用[2]。

MYC蛋白家族的致癌蛋白在多种人类肿瘤的发生中起着驱动作用。研究表明,MYC蛋白在遇到转录延伸、mRNA剪接或蛋白酶体抑制的干扰时,会从许多活性启动子结合位点解离,并形成多聚体结构。MYC多聚体积累在停滞的复制叉附近的染色质上,并包围FANCD2、ATR和BRCA1蛋白。MYC的多聚化是通过HUWE16和泛素化依赖的方式触发的。在活性启动子上,MYC多聚体阻止反义转录并稳定FANCD2与染色质的结合,从而限制S期DNA双链断裂的形成,使肿瘤细胞能够在应激条件下增殖[4]。

BRCA1或BRCA2的失活会导致乳腺癌和卵巢癌,同时也使这些细胞对PARP抑制剂变得脆弱。研究表明,BRCA2缺陷细胞对多个途径的抑制具有选择性依赖性,包括碱基切除修复、ATR信号传导和剪接。APEX2和FEN1被确定为BRCA1和BRCA2功能丧失的合成致死基因。BRCA2缺陷细胞需要Ape2的AP内切酶活性和PCNA结合结构域,而不需要Ape1。此外,BRCA2缺陷细胞需要Fen1的5' flap内切酶活性,而不是5'-3'外切酶活性,化学抑制Fen1可以选择性地靶向BRCA缺陷细胞[5]。

在胆管癌中,ATR基因是32个显著且常见突变的基因之一,其中一些基因的突变会负面影响患者的预后。这些发现有助于建立基于遗传信息的胆管癌的治疗和诊断策略[6]。

总的来说,ATR基因在DNA损伤修复、细胞周期调控和癌症发生中发挥着重要作用。ATR激酶的抑制剂在癌症治疗中具有巨大的潜力,特别是对于那些具有DNA损伤修复缺陷的癌症。ATR基因的突变或缺失与多种疾病相关,包括发育异常、癌症和早衰。未来的研究需要进一步探索ATR基因在疾病发生和发展中的作用机制,以及ATR激酶抑制剂在癌症治疗中的应用前景。

参考文献:
1. Ruzankina, Yaroslava, Pinzon-Guzman, Carolina, Asare, Amma, Bhandoola, Avinash, Brown, Eric J. . Deletion of the developmentally essential gene ATR in adult mice leads to age-related phenotypes and stem cell loss. In Cell stem cell, 1, 113-126. doi:10.1016/j.stem.2007.03.002. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18371340/
2. Geng, Anke, Sun, Jiahui, Tang, Huanyin, Jiang, Ying, Mao, Zhiyong. . SIRT2 promotes base excision repair by transcriptionally activating OGG1 in an ATM/ATR-dependent manner. In Nucleic acids research, 52, 5107-5120. doi:10.1093/nar/gkae190. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38554113/
3. Tsujino, Takuya, Takai, Tomoaki, Hinohara, Kunihiko, Kibel, Adam S, Jia, Li. 2023. CRISPR screens reveal genetic determinants of PARP inhibitor sensitivity and resistance in prostate cancer. In Nature communications, 14, 252. doi:10.1038/s41467-023-35880-y. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36650183/
4. Solvie, Daniel, Baluapuri, Apoorva, Uhl, Leonie, Wolf, Elmar, Eilers, Martin. 2022. MYC multimers shield stalled replication forks from RNA polymerase. In Nature, 612, 148-155. doi:10.1038/s41586-022-05469-4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36424410/
5. Mengwasser, Kristen E, Adeyemi, Richard O, Leng, Yumei, D'Andrea, Alan D, Elledge, Stephen J. 2019. Genetic Screens Reveal FEN1 and APEX2 as BRCA2 Synthetic Lethal Targets. In Molecular cell, 73, 885-899.e6. doi:10.1016/j.molcel.2018.12.008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30686591/
6. Wardell, Christopher P, Fujita, Masashi, Yamada, Toru, Nakamura, Toru, Nakagawa, Hidewaki. 2018. Genomic characterization of biliary tract cancers identifies driver genes and predisposing mutations. In Journal of hepatology, 68, 959-969. doi:10.1016/j.jhep.2018.01.009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29360550/