Wdr17-KO 基因敲除小鼠

Wdr17，即WD重复蛋白17，是一种在人类视网膜和睾丸中高表达的基因编码的蛋白质。该蛋白质的N端区域包含至少12个保守的WD重复结构，这些结构可能形成一个类似于β螺旋桨的结构。Wdr17的C端区域与已知的或假设的蛋白质没有相似性，但是通过同源性搜索，在多种哺乳动物（包括啮齿动物、猪和牛）中发现了与人cDNA有82-91%同源性的推测性正交ESTs，这表明Wdr17可能是一种在高等真核生物中具有独特功能的WD重复蛋白质的新亚型[1]。在小鼠眼部的表达分析显示，Wdr17的转录开始于产前，这表明该蛋白在视网膜发育的早期阶段可能发挥功能性作用。此外，人类WDR17位于4q34染色体区，该区域与常染色体隐性视网膜色素变性（RP29）的位点相同，因此WDR17被认为是RP29的候选基因。然而，对一位RP29家系患者的WDR17编码区的全序列测序并未发现可能导致疾病的序列变异，这表明WDR17可能不是RP29的根本原因[1]。

在另一项研究中，通过生物信息学方法分析了大蒜对基因表达的影响。研究通过GEO2R软件分析了大蒜处理下小鼠脾脏基因表达谱（Mus musculus，8周龄雄性C57BL/6J小鼠）的微阵列数据（GSE10344），并使用Cytoscape V 3.7.1构建和分析上调和下调基因的网络。CluePedia插件用于分析差异表达基因（DEGs）的表达模式。在中央节点识别后，创建了一个行动图。结果显示，在大蒜处理下，共发现了77个DEGs，包括40个上调基因和37个下调基因。网络中心性分析表明，Vcan、Lamb1和Ltbp1是中心节点，而Glra1、Wdr17、Nefl和Becn1是瓶颈。研究发现，大蒜对脾脏的影响及其机制可能主要涉及App的失调[2]。

还有研究指出，通过转录组分析小鼠睾丸，Wdr17被鉴定为在粗线期精母细胞中高度表达的基因。在生殖细胞缺陷的不育小鼠模型中，Wdr17的表达显著降低。在鼠精母细胞细胞系GC-2spd(ts)中进行了基因干扰和过表达实验，以研究Wdr17如何影响精母细胞生长和发育。结果显示，Wdr17的抑制显著降低了GC-2spd(ts)细胞的生长速度并增加了细胞凋亡。Wdr17的抑制还导致细胞周期停滞在G1期。相反，Wdr17的过表达显著促进了细胞增殖并抑制了细胞凋亡。更多的细胞富集在S期，同时G1期的细胞减少。这表明Wdr17通过推进细胞周期进展和抑制细胞凋亡来促进小鼠精母细胞的增殖，这表明它可能在调节小鼠的精子发生中发挥潜在作用[3]。

此外，还有研究通过分析小鼠眼部的基因表达，创建了一个在线资源，用于使用103个小鼠品系的遗传学。该研究使用了来自年轻成年眼睛的mRNAs，并将其杂交到寡核苷酸微阵列（Affymetrix M430v2）上。数据被嵌入到GeneNetwork中，其中包含了数百万个单核苷酸多态性、自定义阵列注释以及关于互补的细胞、功能和行为特征的信息。研究提供了完整的集成资源，用于映射、图形化、分析和测试眼部基因表达差异的原因和相关性。协方差mRNA表达可用于推断基因功能、提取不同细胞或组织的特征、定义分子网络，以及映射产生表达差异的数量性状位点。这些数据还可用于将疾病表型与序列变异联系起来。研究结果表明，视紫红质表达的变化有效地预测了八个未克隆视网膜疾病（包括WDR17用于人类RP29位点）的候选基因。基因表达在品系中的高度变化是探索和测试结构、功能和疾病易感性的分子网络的有力工具。这些数据的整合为用户提供了一个工作台，用于测试序列差异与眼睛结构和功能之间的联系[4]。

在一项对小鼠转录组和表型进行综合分析的研究中，通过对每个组织的转录组进行各种平台分析，并根据小鼠表型数据对这些模块进行功能解释，识别了共表达的基因模块。结果将超过15,000个小鼠基因与至少一个检查的47种组织功能联系起来。特别是，该方法预测了50多个以前未知的小鼠视觉功能的基因。根据其潜在的生物医学相关性和与进一步实验验证的兼容性，选择了15个基因进行进一步分析。基因特异性morpholinos被引入斑马鱼（Danio rerio）以靶向其对应的正交基因。对发育中眼睛表型的定量评估证实了15个基因中有13个的预测眼睛相关功能。这些新发现的眼睛基因包括：Adal、Ankrd33、Car14、Ccdc126、Dhx32、Dkk3、Fam169a、Grifin、Kcnj14、Lrit2、Ppef2、Ppm1n和Wdr17。这些结果突出了这种基于表型的方法在辅助设计突变和表型分析小鼠基因以全面揭示哺乳动物基因组功能景观中的潜力[5]。

此外，还有研究通过全外显子测序分析了外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的遗传学。对匹配的PTCL和非恶性样品（来自12位患者，涵盖8个亚型）进行全外显子测序，以确定PTCL中潜在的致癌突变。使用计算算法CHASM、PolyPhen2、PROVEAN和MutationAssessor分析突变，并预测这些突变对蛋白质功能和PTCL肿瘤发生的影响，确定了104个由所有四种算法选择为高影响的体细胞突变。分析确定了70个基因中的反复发生的体细胞错义或无义突变，其中9个基因包含所有四种算法预测的显著突变：ATM、RUNX1T1、WDR17、NTRK3、TP53、TRMT12、CACNA2D1、INTS8和KCNH8。研究观察到在12个样本中有5个样本的ATM（共济失调毛细血管扩张症突变）发生体细胞突变，在3个样本中发现与γc信号通路（JAK3、IL2RG、STAT5B）相关的基因发生突变，所有这些样本也携带ATM的突变。这些发现为PTCL的遗传学提供了见解，并表明γc信号通路与T细胞恶性肿瘤中的ATM之间存在关系[6]。

综上所述，Wdr17是一种在人类视网膜和睾丸中高表达的基因编码的蛋白质，可能具有独特的生物学功能。Wdr17在视网膜发育的早期阶段可能发挥功能性作用，并且与常染色体隐性视网膜色素变性（RP29）的位点相同。此外，Wdr17在大蒜处理后的小鼠脾脏中表达下调，这表明大蒜对脾脏的影响及其机制可能主要涉及App的失调。在鼠精母细胞细胞系中，Wdr17的抑制降低了细胞生长速度并增加了细胞凋亡，而Wdr17的过表达则促进了细胞增殖并抑制了细胞凋亡。Wdr17的过表达通过推进细胞周期进展和抑制细胞凋亡来促进小鼠精母细胞的增殖，这表明它可能在调节小鼠的精子发生中发挥潜在作用。此外，Wdr17的表达变化可以预测人类RP29位点的候选基因。最后，Wdr17在PTCL中表现出反复发生的体细胞突变，表明其可能在该疾病的遗传学中发挥重要作用。