Adgrd1-KO 基因敲除小鼠

Adgrd1，也称为GPR133，是黏附G蛋白偶联受体（adhesion G protein-coupled receptors, aGPCRs）家族的一员。aGPCRs是一类广泛存在于生物体内的受体蛋白，它们在细胞信号传导、细胞粘附、细胞迁移等多种生物学过程中发挥着重要作用。Adgrd1作为一种aGPCR，同样参与了多种生物学过程，包括胚胎运输、免疫系统功能、癌症发生和发展等。

Adgrd1在胚胎运输中起着关键作用。研究发现，缺乏Adgrd1的小鼠因无法解除输卵管峡部与壶腹部交界处的束缚机制而导致不育，这表明Adgrd1对于胚胎运输至关重要。Adgrd1在输卵管上皮细胞上表达，其激活可以调节输卵管内液体的流动，从而控制胚胎的释放。通过大规模的细胞外蛋白相互作用筛选，研究者发现Plxdc2是Adgrd1的一种激活配体，它表达在卵丘细胞上[2]。

Adgrd1在免疫系统功能中也扮演着重要角色。研究发现，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Adgrd1的表达水平下降，并且与患者的预后相关。Adgrd1的表达水平与肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）以及免疫细胞浸润水平相关。此外，Adgrd1的表达和调节可能对NSCLC的预后具有重要作用[1]。Adgrd1的表达还与免疫相关基因相关，这些基因富集在“白细胞活化的正向调节”、“质膜外侧”、“受体配体活性”和“细胞因子-细胞因子受体相互作用”等通路中。

Adgrd1的变异与多种人类遗传和获得性疾病和表型相关。全基因组关联研究（GWAS）发现，ADGRD1位点的变异与代谢、人体身高和心率差异相关。对超过1000个测序人类基因组的分析显示，在人类ADGRD1中存在大约9000个单核苷酸多态性（SNPs），其中大约2.4%位于外显子上，导致129个非同义SNPs（nsSNPs）。深入分析发现，这些nsSNPs中的一些（如A448D、Q600stop、C632fs、A761E、N795K）会导致受体功能完全或部分丧失，而其中一个nsSNP（F383S）会显著增加Adgrd1的基础活性。这些发现表明，在人类群体中存在广泛的具有功能相关性的Adgrd1变异，这些变异可能导致临床相关表型，而在杂合状态下与生命相容[3]。

Adgrd1的表达还受到DNA甲基化的调控。研究发现，在遗传隔离的诺福克岛健康成年人中，Adgrd1基因的甲基化状态与身体脂肪特征相关。此外，Adgrd1的表达与Wnt信号通路相关，而Wnt信号通路在多种生物学过程中发挥作用，包括细胞分化、发育、代谢和疾病发生[4]。

Adgrd1的异常表达与多种疾病相关。研究发现，在复发性自然流产（RSM）患者中，蜕膜巨噬细胞中的Adgrd1表达显著上调，并且其吞噬功能受损。Adgrd1表达的上调会导致蜕膜巨噬细胞的吞噬功能下降，从而影响妊娠结果[5]。此外，Adgrd1的表达还与急性髓细胞白血病（AML）的预后相关。研究发现，AML患者中Adgrd1的表达上调与较短的总生存期相关，并且与较差的分子风险状态相关[6]。

综上所述，Adgrd1作为一种aGPCR，在胚胎运输、免疫系统功能、癌症发生和发展等多种生物学过程中发挥着重要作用。Adgrd1的表达受到DNA甲基化的调控，并且其变异与多种人类遗传和获得性疾病和表型相关。Adgrd1的异常表达与多种疾病相关，包括复发性自然流产和急性髓细胞白血病。Adgrd1的研究有助于深入理解aGPCRs的生物学功能和疾病发生机制，为疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。