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Hcar1-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
hydrocarboxylic acid receptor 1
基因别称
Gpr81
染色体号
Chr 5 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_175520 | Ensembl: ENSMUST00000164267
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 1
敲除长度
~1.6 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:2441671Mice homozygous for a knock-out allele display abnormal responses to lactate and impaired retinal vascular development.
HCAR1，全称为hydroxycarboxylic acid receptor 1，是一种G蛋白偶联受体，主要在哺乳动物中表达。HCAR1能够识别并响应多种羟基羧酸类物质，包括乳酸，并在细胞信号转导中发挥重要作用。HCAR1的表达分布广泛，包括大脑、脂肪组织、免疫细胞和多种肿瘤细胞。在正常生理条件下，HCAR1参与调节能量代谢、细胞增殖、分化和免疫反应。然而，在病理状态下，如癌症、炎症和神经退行性疾病，HCAR1的表达和功能可能会发生改变，从而影响疾病的发生和发展。
在新生儿缺氧缺血性脑损伤的研究中，Kennedy等人发现HCAR1基因敲除小鼠在缺氧缺血性损伤后的组织修复能力显著下降，与野生型小鼠相比，其神经祖细胞和胶质细胞的增殖以及小神经胶质细胞的激活都受到抑制。转录组分析显示，野生型小鼠在缺氧缺血性损伤后，其脑室下区的转录反应涉及约7300个基因，而HCAR1基因敲除小鼠的转录反应则较为微弱，仅涉及约750个基因。这些数据表明HCAR1是促进缺氧缺血性损伤后组织修复的关键转录调控因子[1]。
在肥胖小鼠的研究中，Min等人发现HCAR1在棕色脂肪组织中表达下调，而HCAR1过表达则能够提高棕色脂肪组织对葡萄糖的摄取，并增加其产热基因的表达，从而预防肥胖小鼠的体重增加，并改善其葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。这些结果表明HCAR1在棕色脂肪组织中可能参与调节葡萄糖和脂肪底物的利用和/或可用性，从而促进健康的代谢[2]。
在癌症研究中，Wagner等人发现HCAR1能够通过上调BRCA1和NBS1的表达来增强宫颈癌细胞对DNA损伤的修复能力。此外，HCAR1沉默会降低BRCA1的mRNA和蛋白水平，并降低细胞核中BRCA1、nibrin和DNA-PKcs的积累。这些结果表明HCAR1在宫颈癌细胞的DNA修复机制中发挥重要作用[3]。
Haugen等人发现miR-431-5p能够直接结合并抑制HCAR1的表达，从而抑制胰腺导管腺癌细胞的增殖，并导致细胞周期进程的转换和细胞凋亡的诱导。这些数据表明miR-431-5p在胰腺导管腺癌细胞中发挥肿瘤抑制因子的作用，而HCAR1可能是miR-431-5p的靶基因[4]。
Longhitano等人发现乳酸能够显著增加胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和集落形成能力，并上调MCT1和HCAR1的表达。此外，乳酸还能够调节上皮-间质转化蛋白标记物E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的表达，并提高线粒体质量和OXPHOS基因的表达。这些结果表明乳酸及其转运蛋白和受体在胶质母细胞瘤的增殖和迁移中发挥重要作用[5]。
Fernández-Moncada等人发现内源性激活星形胶质细胞类型-1大麻素受体（CB1受体）能够促进糖酵解向乳酸依赖性D-丝氨酸的产生转变，从而控制突触和认知功能。缺乏CB1受体基因的突变小鼠在新型物体识别记忆方面存在缺陷，而这种缺陷可以通过D-丝氨酸、L-丝氨酸、乳酸和HCAR1激动剂3,5-DHBA来挽救。这些结果表明星形胶质细胞的能量代谢和胶质传递之间的紧密相互作用决定了突触和认知过程[6]。
Cholan等人发现短链脂肪酸（SCFAs）在斑马鱼中发挥保守的抗炎作用，并通过Hcar1基因的正交同源基因感知丁酸。丁酸是一种重要的SCFA，具有抗炎特性，通常在哺乳动物中与肠道微生物群失调相关的炎症性疾病中水平较低。这些数据表明SCFAs在斑马鱼中发挥保守的抗炎作用，并存在保守的分子受体[7]。
Kerslake等人发现卵巢癌患者血液中乳酸水平显著升高，且HCAR1基因在卵巢癌中过表达。这些数据表明乳酸水平可能作为卵巢癌的筛查生物标志物，值得进一步研究[8]。
Zhi等人发现GPR81（即HCAR1）在四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化小鼠和TGF-β1激活的肝星状细胞（HSCs）中表达上调。GPR81的缺失能够减轻CCl4诱导的肝纤维化，并抑制TGF-β1诱导的HSCs激活。这些结果表明GPR81可能通过调节CREB/Smad7通路来促进肝纤维化的发展[9]。
综上所述，HCAR1是一种重要的G蛋白偶联受体，参与调节能量代谢、细胞增殖、分化和免疫反应。HCAR1的表达和功能在多种疾病中发生改变，包括缺氧缺血性脑损伤、肥胖、癌症、炎症和神经退行性疾病。因此，HCAR1可能是治疗这些疾病的重要靶点。然而，需要进一步的研究来阐明HCAR1的生物学功能和疾病发生机制，并为开发基于HCAR1的药物提供理论依据。
参考文献：
1. Kennedy, Lauritz, Glesaaen, Emilie R, Palibrk, Vuk, Bjørås, Magnar, Rinholm, Johanne E. 2022. Lactate receptor HCAR1 regulates neurogenesis and microglia activation after neonatal hypoxia-ischemia. In eLife, 11, . doi:10.7554/eLife.76451. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35942676/
2. Min, Hyeon-Young, Hwang, Jiyeon, Choi, Yuna, Jo, Young-Hwan. 2022. Overexpressing the hydroxycarboxylic acid receptor 1 in mouse brown adipose tissue restores glucose tolerance and insulin sensitivity in diet-induced obese mice. In American journal of physiology. Endocrinology and metabolism, 323, E231-E241. doi:10.1152/ajpendo.00084.2022. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35830691/
3. Wagner, Waldemar, Kania, Katarzyna D, Ciszewski, Wojciech M. 2017. Stimulation of lactate receptor (HCAR1) affects cellular DNA repair capacity. In DNA repair, 52, 49-58. doi:10.1016/j.dnarep.2017.02.007. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28258841/
4. Haugen, Øyvind P, Khuu, Cuong, Weidemann, Hanne M, Utheim, Tor Paaske, Bergersen, Linda Hildegard. 2022. Transcriptomic and functional studies reveal miR-431-5p as a tumour suppressor in pancreatic ductal adenocarcinoma cells. In Gene, 822, 146346. doi:10.1016/j.gene.2022.146346. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35182679/
5. Longhitano, Lucia, Vicario, Nunzio, Tibullo, Daniele, Mione, Maria Caterina, Li Volti, Giovanni. 2022. Lactate Induces the Expressions of MCT1 and HCAR1 to Promote Tumor Growth and Progression in Glioblastoma. In Frontiers in oncology, 12, 871798. doi:10.3389/fonc.2022.871798. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35574309/
6. Fernández-Moncada, Ignacio, Lavanco, Gianluca, Fundazuri, Unai B, Panatier, Aude, Marsicano, Giovanni. 2024. A lactate-dependent shift of glycolysis mediates synaptic and cognitive processes in male mice. In Nature communications, 15, 6842. doi:10.1038/s41467-024-51008-2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39122700/
7. Cholan, Pradeep Manuneedhi, Han, Alvin, Woodie, Brad R, Rawls, John F, Oehlers, Stefan H. . Conserved anti-inflammatory effects and sensing of butyrate in zebrafish. In Gut microbes, 12, 1-11. doi:10.1080/19490976.2020.1824563. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33064972/
8. Wagner, Waldemar, Ciszewski, Wojciech M, Kania, Katarzyna D. 2015. L- and D-lactate enhance DNA repair and modulate the resistance of cervical carcinoma cells to anticancer drugs via histone deacetylase inhibition and hydroxycarboxylic acid receptor 1 activation. In Cell communication and signaling : CCS, 13, 36. doi:10.1186/s12964-015-0114-x. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26208712/
9. Kerslake, Rachel, Panfilov, Suzana, Mustafa, Nashrah, Karteris, Emmanouil, Godfrey, Richard. 2022. Elevated Circulating Lactate Levels and Widespread Expression of Its Cognate Receptor, Hydroxycarboxylic Acid Receptor 1 (HCAR1), in Ovarian Cancer. In Journal of clinical medicine, 12, . doi:10.3390/jcm12010217. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36615018/
| 精子检测 | ① 冷冻前验证精子活力观察 ② 冷冻验证每批次进行复苏验证 | 交付状态 | 活体/精子 |
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